中药毒性的探讨

叶吉明 龚汉明

中药毒性的探讨

叶吉明 龚汉明

中药有毒无毒是相对的,应慎重对待。对于中药毒性的深入研究和分析,是解决充分发挥有毒中药的疗效降低毒副反应的矛盾,是加快中药现代化和国际化的关键。本文概要地回顾了中药毒性的传统认识、古代医师对中药毒性的认识,以及当前中药毒性的现代研究,中药的毒理学基础-中药化学成分(生物碱、甙类、毒蛋白类、金属元素类),以及毒性中药的临床应用(恶性肿瘤、风湿病、跌打损伤、蓄血)的分析和探讨,还有中药应用中的注意事项(剂量因素、“十八反”“十九畏”的应用、药物的过敏反应)和未来的应用前景。

中药;毒性;探讨

长期的医疗实践证明,中草药用于许多疾病的治疗显示出良好或独特的效果,然而,药物的双重性是药物作用的基本规律之一,中药也不例外,中药既能起到防病治病的作用,同时也可引起不良反应、损伤人体、甚至导致死亡。近几年来中药制剂的不断开发和在临床上的广泛应用,不良反应的发生率逐年增高。特别是一些中药注射剂、针剂不良反应时有发生,中药的毒性有必要作一个讨论和分析。

1 中药毒性的古代认识

1.1 古代文献有关中药毒性的记载 我们的祖先在数千年与疾病斗争的过程中,已逐步认识到一些药物对人体有毒。早在《神农本草经》中就提到药有酸、咸、甘、苦、辛五味,又有寒、热、温、凉四气及有毒无毒之分,这是中药毒性在现存本草文献中的最早记载。但真正在某些具体药物条目下记载毒性的则见于《吴普本草》,此后,在历代本草的药物条目下,大多都有毒或无毒的记载。

1.2 古代医师对中药毒性的认识 中药毒性有广义之毒和狭义之毒之分,何谓广义之毒,有两层意思。一是把毒药作为药物的总称,如《国礼》云:“医师掌医之政令,聚毒药以供医事”,张子和云:“凡药皆有毒也,非止大毒小毒谓之毒”。二是指药物的偏性,在《素问》中有这样的记载:“大毒治病,十去其六,常毒治病,十去其七,小毒治病十去其八,无毒治病,十去其九”。张景岳亦云:“药以治病,因毒为能,何谓毒药是以气味之偏也,盖气味之正者,药饵之属也,所以去人之邪气”。故曰毒药攻邪也。狭义之毒,即为有毒之毒、合用之毒、无毒之毒,有毒之毒指本草著作中明确标明有毒之药。合用之毒指某些毒性不大的药物可因配伍不当而加剧其原有的毒性,甚至一些单用无害的药物,也可因配伍不妥而产生毒性。“十八反”就是典型的合用之毒。

2 中药毒性的现代研究

2.1 中药毒性的现代研究概况 中草药一向被人们认为具有毒副作用少,使用安全的特点,事实上,近年来中药毒性反应的发现频率正日渐增高,中药的毒副作用是亟待解决的问题,中医药对中药的毒性作了一个系统的研究,对广义之毒狭义之毒,有毒中药和毒性成分的研究,其药理研究结果表明,有毒中药的毒性与所含有毒生物碱(如乌头、雷公藤等),有毒苷类(如万年青、八角枫、芫花、半夏等),有毒植物蛋白(如苍耳子、火麻仁等)有毒动物蛋白及毒素(如毒蛇、蟾蜍等)。有关“有毒生物碱中以双酯型的乌头碱,新乌头碱等的毒性最强”中毒机制是过量的乌头碱先兴奋后麻痹各种神经末梢,刺激迷走神经中枢,甚至麻痹血管运动中枢,呼吸中枢以致引起心源性休克,呼吸衰竭而死亡,近年来,分子生物学、化学的发展,中药的药理学也成为中药现代研究的一门新兴课题,对于解释一些不良反应提供理论的支持。

2.2 毒性中药是由于药物所含有毒性成分引起的毒性反应,毒性成分不同其毒理机制及毒性反应的表现亦不同,具有不同程度毒性的中药与化学成分中的生物碱、甙类、毒蛋白类、金属元素类等有明显的关系。

2.2.1 含生物碱类 含阿托品类:百花曼陀罗、莨菪、小天仙子等含茛菪碱,东莨菪碱和阿托品生物碱,此类生物碱为 M胆碱受体阻滞剂,其中毒机理主要为抗 M胆碱能反应,对周围神经则为抑制交感神经机能,对中枢神经系统则为兴奋作用,严重者转入中枢抑制致嗜睡、昏迷。致死原因主要是因脑中枢缺氧、脑水肿而压迫脑干,使呼吸中枢抑制或麻痹,呼吸和循环衰竭。

含番木鳖碱类:马钱子、吕宋果等的种子均含番木鳖碱(士的宁和马钱子碱)其中以含番木鳖碱毒性最大,毒性主要作用于脊髓,大脑皮质或延脑等高级神经中枢。主要表现为脊髓反射性的兴奋显著亢进,引起特殊的强直性痉挛,常因呼吸肌强直性收缩而引起窒息死亡。

含秋水仙碱类:光慈菇和山慈菇的鳞茎均含秋水仙碱,秋水仙碱在体内有积蓄作用,排泄甚慢,当其在体内被氧化成二秋水仙碱时则有剧毒,能对呼吸中枢胃肠道及肾刺激性毒性反应,中毒后可产生水电解质紊乱、酸中毒,肾缺血导致肾小管坏死而发生急性肾功能衰竭。

含麻黄碱类:中药麻黄所含的麻黄碱对呼吸,血管运动中枢神经及交感神经皆有一定毒害,即对支气管平滑肌有松弛作用,并能使心率加快,外周血管收缩血压升高,有类似肾上腺素样作用。

含雷公藤碱类:雷公藤,昆明山海棠均含雷公藤碱,对中枢神经系统的损害可引起视丘、中脑,延脑、脊髓的病理改变,肝脏、肾脏、心脏可发生出血坏死,中毒剂量可引起肾小管细胞变性坏死,肾曲管上皮轻度脂肪变性,而稍小剂量的致死多以肾功能衰竭为主。

2.2.2 含甙类 含强心甙类:强心甙是一类对心肌有显著兴奋作用的甙类,在医药上多用为强心药,主要作用于心脏及神经系统,夹竹桃、罗布麻、万年青、杠柳等中草药均含强心甙,中毒后主要表现为胃肠道方面,严重时可出现传导阻滞,心动过缓、异位节律等,最后因心室纤颤,循环衰竭而致死。

含强心甾体类:蟾蜍的耳后腺及皮肤腺所分泌的白色浆液,经加工制成的蟾酥,为重要强心药之一,其强心成分属强心甾体类化合物,其中毒症状出现时间多在 30～60m in之后,首先有上腹部不适,继则恶心呕吐、口唇青紫、心悸,甚则昏迷以致休克。多数患者有心动过缓伴心律不齐及不同程度的房室或窦房传导阻滞。

含皂甙类:皂甙的毒性主要是对局部有强烈刺激作用,并能抑制呼吸,损害心脏,尚有溶血作用,如商陆对交感神经有刺激作用,促进胃肠道蠕动并刺激肠黏膜,引起腹痛腹泻,大剂量可引起中枢神经系统麻痹及运动障碍,土牛膝有皂甙及昆虫变态激素脱皮甾酮等,具有肾毒性,中毒性发生肾功能衰竭,木通所含的木通皂甙水解后得长春藤皂甙元等,能损害肾小管,导致其上皮细胞坏死,严重者可导致肾功能衰竭。

含氰甙类:杏、桃、批杷等的种仁均含氰甙苦杏仁甙等有毒成分,苦杏仁甙在水中溶解度较大不稳定,易被同存于种仁中的苦杏仁酶水解,甙元水解后可产生有毒的氢氰酸,可引起组织缺氧,并损害中枢神经,中毒后主要表现为中枢神经系统症状。

2.2.3 含毒蛋白类 毒蛋白主要存在于植物的种子中,其毒理作用是对胃肠黏膜有强烈的刺激和腐蚀作用,能引起广泛性的内脏出血,如巴豆的巴豆油中主要含有毒性球蛋白,能溶解红血球使局部细胞坏死,内服使消化道腐蚀出血,并损坏肾脏尿血,外用过量可引起急性皮炎。苍耳子含苍耳于油、毒蛋白等有毒成分能损害肾脏及心肝等内脏实质细胞,并引起神经消化系统机能障碍,使毛细血管通透性增加,蓖麻子含蓖麻毒蛋白,是一种细胞原浆毒,2mg即可使人中毒死亡,易使肝肾等实质细胞发生损害而致混浊肿胀、出血及坏死等,并有凝集和溶解红细胞及麻痹呼吸中枢血管运动中枢的作用。

2.2.4 含金属元素类 中药中含金属元素的药物主要是矿物类药物,其中对人体毒性较大的主要有含砷、汞、铅类等药物。

含砷类药:砷为细胞原浆毒,作用于机体酶系统,抑制酶蛋白的巯基便失去活性,阻碍细胞氧化和呼吸,而且损害神经细胞,使神经系统发生各种病变,如砒石(红砒:白砒)成分为三氧化二砷,雄黄含硫化砷,砷可由呼吸,消化道进入体内,急性中毒者有口腔胃肠道黏膜水肿、出血、坏死等。

含汞类药:汞为一种原浆毒,汞化合物对人体具强烈的刺激性和腐蚀性作用,并能抑制多种酶的活性,引起中枢神经和植物神经功能紊乱,如水银、轻粉、朱砂等,中毒后可出现精神失常,胃肠道刺激症状和消化道出血,严重时刻发生急性肾功能衰竭而死亡。

含铅类药:铅是多亲和性毒物,作用于全身各个系统,主要损害神经、造血、消化和心血管系统,含铅类中药有密陀僧、广丹、铅粉等,其中毒有急性铅中毒和慢性铅中毒两种,前者多见于短时间过量服药,以消化道症状为主,后者为长期持续服药所致。

3 毒性中药的临床应用

3.1 临床应用

3.1.1 当前困扰医学界的一大难题-恶性肿瘤,由于其癌细胞的不断增殖、扩散、转移,导致全身器官功能衰竭而死,利用中医的理论,中药的毒性是解决这项难题的关键。以斑蝥为例,现代中医药研究表明,斑蝥体内含有斑蝥素,蚁酸、蜡质,脂肪酸[1],斑蝥素是斑蝥体内的有毒成分,但却是抗癌的有效物质,可以抑制癌细胞的核酸和蛋白质合成,能刺激骨髓,引起白细胞升高,降低癌激素水平及影响癌细胞核酸代谢,彻底杀死癌细胞[2]。临床上对治疗原发性肝癌疗效显著明显优于手术治疗或放疗,同时还可以治疗白细胞减少,慢性肝炎和神经性皮炎等症,还有资料表明,斑蝥素对乳腺癌、食管癌、肺癌、贲门癌、肠癌及肝硬化等也有一定疗效[3]。

3.1.2 风湿关节病分为类风湿和风湿两大类,痛风性关节病是体内的嘌呤代谢紊乱的一种疾病,而类风湿是自身免疫性疾病,这类疾病一直困扰我们的中老年朋友,用现代中药,特别是某些中药的毒性成分,疗效特别显著,有毒中药,马钱子具有散血热,通络消肿止痛的功效,其主要成分士的宁、马钱子碱既是有效成分,又是毒性成份[4],在《医学衷中参西录》中有“开通经络,透达关节之力,远胜它药”。现代临床常将马钱子配入复方中治疗某些顽固性疼痛,如风湿痹痛等,每获良效,据临床验证,马钱子与赤芍伍用,在治疗风湿凝结之关节肿痛等症时,止痛效果良好,且无一例发生毒副反应[5]。

3.1.3 跌打损伤,蓄血,干血痨,由于血液循环受阻,组织形成肿块,从而引起局部组织坏死,我们的一些毒性作用中药在破血逐瘀上起到了不可磨灭的贡献。水蛭,《本草经疏》言其“大毒”但《神农本草经》中记载:“主逐恶血、瘀血、月闭”它以吸吮动物血液为主,体内含有抗凝血物质-水蛭素,是凝血酶的最强有力的天然抑制剂[6],而现代临床心血管几疾病的治疗中发现,水蛭有抗凝血扩血管[7]降低血液黏度[8]的作用,所以对于治疗冠心病、肺心病、脑出血、高脂血症、血栓性静脉炎等都有较好效果。

3.2 注意事项

3.2.1 剂量因素剂量的大小直接决定着中药毒性的大小,剂量小了,达不到治疗效果,剂量大了,极易引起毒副作用。如杏仁中含有苦杏仁苷,其在水中的溶解度大,不稳定,易被消化酶或同存于种仁中的苦杏仁苷酶水解。苷元分解可产生有毒氢氰酸,少量氢氰酸有镇咳作用,大剂量时则抑制细胞色素氧化酶和呼吸中枢,引起中毒。又如三七是一味很好的活血止血药,口服治疗量每次 1～5 g时无明显副作用。剂量加大,如一次口服 10 g以上,可能引起房室传导阻滞。再如蒲黄,治疗量口服无明显副作用,超量服用可引起胃部不适,食欲减退。

3.2.2 “十八反”“十九畏”的应用历代医家认为中药的“十八反”“十九畏”为配伍禁忌的内容,现代药理的研究对此结论众说纷坛,大量的中毒病例证实,在一定条件下某些药物的相反作用是客观存在的,如张仲景在运用附子时,注意与甘草、生姜、干姜配伍,适当的配伍不仅能为毒性药物的安全使用创造条件,而且也为某些毒副作用的解救提供了线索。还有,甘草和海藻在现代的研究中表明,甘草和海藻合适的配伍也可以应用,并且对某些疾病有特别的疗效。

3.2.3 重视药物的过敏反应医生在组方用药时,要详细询问用药者的病史,弄清楚其对使用的单味中药或中成药有无过敏史,以避免用药者发生过敏反应。用药后,医者和用药者都要密切观察,如出现皮疹、恶心、呕吐、心悸、尿血、喘息等不良反应,且这种反应与药物的性效无关时,应立即停用,并酌情处理。

3.3 毒性中药的未来应用前景社会在发展,科技在进步,面对中药正在走向国际化的今天,毒性中药起到了重要的作用,对于国际上的疑难杂症和医学难题,科学家们利用毒性中药的有利之处为我们的医疗事业开路,破解难题。中国人民解放军等 81医院全军肿癌中心与南京医药大学,哈尔滨血液肿癌研究所在对砒霜抗癌的课题合作攻关中,发现砒霜有显著的选择性肝癌作用,科研人员通过体外培养,动物肝癌模型实验,证明砒霜的主要成份三氧化二砷对肝细胞有诱导调亡作用,并能选择性攻击癌细胞而不损伤正常细胞,针对砒霜毒性大,难掌握正确用量,攻关组用科学方法将其精制纯化为注射液,不经胃肠道给药、既提高了血液和肿瘤内部的药物浓度,也最大限度的减少了毒性。

综上所述,中草药有毒无毒有时只是相对的,应慎重对待。特别是中国加入WTO医药不可避免的要与西医药竞争,与洋中药竞争,同时由于化学药品的不良反应,抗生素的耐药性等而导致的世界性天然药物热及人类医药知识的普及和世界医学模式的转变,疾病谱的变化,西医对许多疾病的治疗效果不佳,以及当今的世界医学难题,中医药将面临着巨大的发展商机,正基于此我们更注意中药的毒性,明其利而用之,知其弊而制之。使之更好地为中医药事业作贡献,最小限度的影响中药走向世界,融入国际。

[1] 王大科,赵中海.斑蝥的药用研究进展及资源开发.中草药, 1998,2,9(4):280-281.

[2] 王会丽,陈健民.虫类药物对抗肿瘤作用的研究进展.昆虫知识,1996,3,3(6):361.

[3] 谭娟杰.中国药用甲虫-芫青科的资源考察与利用.昆虫学报, 1995,38(3):324.

[4] 刘锡蔡,李薇.马钱子果化学成分研究.中草药,1998,2,9 (7):435.

[5] 李留赛.马钱子应用举隅.河南中医,1986(6):37.

[6] 丁家欣.重组水蛭素的研究进展.中国药学杂志,1994,29 (3):134.

[7] 欧兴长.100多味中药和复方抗凝血酶作用的实验观察.中西医结合杂志,1998,8(2):102.

[8] 谢艳华.水蛭对正常及血瘀模型大鼠血液流变学的影响.第四军医大学学报,1993,17(2):101.

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