胰岛素受体底物-2与胰岛素抵抗

张献彩

(邢台医学高等专科学校解剖教研室 河北 邢台 054000)

胰岛素受体底物-2(IRS-2)是胰岛素信号转导过程中的一种蛋白质,本文结合国内、外文献,对IRS-2的结构及其在胰岛素抵抗发病机制中的作用做一综述。

1 IRS-2的结构和功能

IRS-2属细胞内的糖蛋白,是胰岛素信号传导通路上的连接蛋白[1],主要连接胰岛素受体(IR)和多种效应分子,它最初是从骨髓组织中提纯分离的,因与IRS-1有高度保守结构和一些共同功能,后定名为IRS-2。胰岛素(INS)与胰岛素受体(IR)α亚基结合后,IR的β亚基近膜区酪氨酸(Tyr)自身磷酸化并且与IRS-2结合,继而引起IRS-2多个酪氨酸残基发生磷酸化,磷酸化的IRS-2结合并激活含有癌蛋白src同源区-2序列(SH2)的蛋白质,其包括磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)的P85调节亚单位、酪氨酸蛋白磷酸酶(SHPTP)-2及生长因子受体结合蛋白(Grb-2),这些蛋白被激活后可启动级联信号,进而激活下游的多重效应分子[2]。

鼠类IRS-2与IRS-1比较,在高度保守的氨基端显示了两个同源区,即IH-1和IH-2。IH-1区被认为是PH区(p1eckstrin-homo1ogy domain),故记为IH-1PH含101～112个氨基酸残基,与IRS-1有69%完全相同,去除IH-1PH后明显损伤了IRS结合IR的能力,但不影响其磷酸化;IH-2含156～160个氨基酸残基,与IRS-1有75%完全相同,记为IH-2PTB是因为在IH-2区发现了围绕PTB(phosphotyrosine-binding)区的3个特征保守疏水氨基酸残基,IRS-1,2的PTB区可识别IR的β亚基近膜区的天冬氨酸-脯氨酸-谷氨酸-磷酸酪氨酸(NPEpY)基序结合,而NPEpY中介IRS和SH-2的酪氨酸磷酸化,所以IH-2PTB缺失会影响IRS的磷酸化和与受体的结合。

2 IRS-2基因结构

人类IRS-2基因定位于13q8.6,人类基因组和cDNA的比较显示人类IRS-2基因含有两个外显子和一个跨距至少4.2Kb的内含子,外显子(4.5Kb)含有5′端非翻译区(5′-untrans1ated region,5′-UTR)和开放阅读柜(open reading frame,ORF)外显子(2.4Kb)中ORF的两个遗失核苷酸终止密码和完全的3′-UTR(2466bp),内含子能够分裂ORF,这在一定意义上说明IRS-2的多样性。

3 IRS-2与胰岛素抵抗

IRS-2在调节胰岛素在肝脏的作用及控制胰腺β细胞发育中发挥作用。有研究发现,雄性IRS-2-1-小鼠出生时完全正常,但表现为出生后进行性的胰岛β细胞功能衰退;8周时表现为胰岛素刺激的葡萄糖利用减少及胰岛素抑制肝葡萄糖产生作用部分降低,提示在小鼠肝脏和骨骼肌有显著的胰岛素抵抗,10周龄左右,小鼠发生糖尿病。进一步研究发现,胰岛β细胞上的胰岛素受体被激活后经IRS-2/磷脂酰肌醇-3激酶信号传导通路而使胰岛素基因转录上调,胰岛素合成增加。Withers等的研究进一步表明,胰岛素样生长因子1(IGF-1)是调控小鼠胚胎期和出生后胰岛β细胞的发育和增殖的重要因子之一,β细胞膜上的IGF-1受体通过IRS-2分子介导的信号传导而调节胰岛β细胞的发育与增殖。IRS-2-1-小鼠β细胞群显著减少,胰岛数目减少50%,胰岛内胰岛素含量降低。这些研究说明IRS-2调节信号途径对于调节肝脏、骨骼肌、胰岛素作用以及正常β细胞生存和发育是必需的。

4 胰岛素抵抗的临床意义

出现胰岛素抵抗后所引起的一系列代谢紊乱将会导致β细胞功能受损,一旦胰岛素分泌代偿能力下降,就会出现糖耐量受损(TGT),甚至转变成2型糖尿病,胰岛素抵抗强烈预示2型糖尿病发生的可能,是2型糖尿病的主要缺陷。并且胰岛素抵抗的提出,使人们对糖尿病有了更新的认识,同时,也将高血压、冠心病、脑卒中、糖尿病等这些过去普遍认为彼此分割的疾病,都通过胰岛素抵抗这一病理基础彼此联系起来,并大大推动了这些与糖尿病相关疾病的研究防治。

综上所述,IRS-2与胰岛素抵抗有密切的关系,但是IRS-2连接的多种受体蛋白的信号通路,以及与人类某些疾病还有待于进一步研究。

[1]Carcia Vicente S,Yraola F,Marti L,et al.Oral insulin mimetic compounds that act independently of insulin[J].Diabetes,2007,56(2):486～493.

[2]徐臞,付建芳,姬秋和.A型胰岛素抵抗综合征与胰岛素受体[J].中华实用诊断与治疗杂志,2010,24(2):105～108.

[3]Nijpels G,Dekker J M, Maassen J A,et al.Variations in insulin secretion in carriers of gene variants in IRS-1 and IRS-2[J].Diabetes,2002,51(3):884～887.