慢性丙型肝炎治疗临床预测因素研究进展

王砚砚，吕建楠

慢性丙型肝炎治疗临床预测因素研究进展

王砚砚，吕建楠

慢性丙型肝炎病毒 (HCV)感染仍然是一个十分严重的全球公共卫生问题，并且其感染率有逐年上升的趋势。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林 (Peg－IFN/RBV)是当前慢性HCV感染推荐的标准治疗方案，由于其昂贵的治疗费用、严重的副作用以及一部分患者无效甚至病毒耐药而使得其在临床应用中受到一定的限制。随着新的治疗药物如HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的即将批准上市，新的治疗策略有可能很快用于治疗无应答的患者。因此，在初始治疗前或者在治疗早期能够准确地预测出哪些患者更有可能获得持续病毒学应答将具有重要的临床意义，这不但有利于个体化治疗决策的制定，而且有利于最佳治疗持续时间的优化。本文主要参照2010年公开发表的一篇相关英文文献，对目前慢性丙型肝炎治疗的临床预测因素研究进展进行综述。

肝炎，丙型，慢性;干扰素;治疗;预测因素

随着在慢性丙型肝炎 (CHC)治疗上取得的巨大进展，一些临床因素已被确认为干扰素 (IFN)疗效的预测因素，这些预测因素主要分为两类，即基线预测指标和治疗期间预测指标。基线预测指标包括: (1)病毒学因素 ［HCV基因型、HCV载量、准种］;(2)宿主因素:桥接纤维化/肝硬化、性别、年龄、种族、胰岛素抵抗、肥胖、脂肪肝、宿主遗传学(IL28B遗传变异)、合并感染HIV、先前IFN治疗无应答。治疗期间预测指标包括:(1)治疗4周时的快速病毒学应答(RVR);(2)治疗12周时的早期病毒学应答 (EVR)，包括完全早期病毒学应答(cEVR)和部分早期病毒学应答 (pEVR);(3)治疗依从性。

1 IFN治疗应答的基线预测指标

1.1 病毒因素

1.1.1 HCV基因型 无论是应用普通干扰素 (IFNs)还是聚乙二醇干扰素 (Peg－IFNs)，也无论是单用IFNs或者联合利巴韦林 (RBV)，基因2/3型HCV是治疗前预测持续病毒学应答 (SVR)的最强有力的因素。HCV根据其核苷酸序列的差异，可分为6个基因型和50多个亚型。目前关于HCV基因1型较其他基因型难治的原因尚不完全清楚。几项研究表明，在基因型间存在着特殊的病毒动力学差异，给予 IFN治疗后，感染基因1型HCV的肝细胞较感染其他基因型者更新更慢，这意味着基因1型HCV可能对抗病毒治疗更容易发生抵抗。根据当前的推荐治疗方案，感染基因1型HCV者，应用Peg－IFN/RBV联合治疗48周的SVR率为42% ～60%，而感染基因2/3型者治疗24周的SVR率则高达76%～95%;感染基因4型HCV者 (多发生于埃及人群)对治疗的应答率介于基因1型和2/3型者之间，并且建议其应该像针对基因1型HCV感染者那样，采用足48周的疗程和足量的RBV治疗。到目前为止，对于感染基因5型和6型HCV者的治疗尚无明确的推荐治疗方案，有经验的医生需要视具体情况对不同的患者做出治疗上的判断。由于HCV基因型是CHC患者基于IFN治疗应答最强有力的预测因子，因此，对于所有HCV感染者，在治疗前应该进行基因型的检测，用来确定疗程和预测疗效。

1.1.2 HCV载量 治疗前HCV RNA水平是仅次于HCV基因型的基于IFN治疗持续应答的重要预测因子，较高的HCV RNA水平预示着较低的应答率。HCV RNA水平对联合治疗应答的影响在感染不同基因型HCV患者之间是不同的，高病毒载量 (界值为200.000 copies/ml或40.000 U/ml)影响着基因1型HCV患者的应答率 (41%对56%)，但对基因2/3型HCV感染者的应答率 (74%对81%)的影响不大。对于CHC患者，在已经明确了患者HCV基因型的情况下，检测HCV RNA水平有助于判断疗效，这对基因1型HCV患者尤为必要，但对于基因2/3型患者来说，意义不大。

1.1.3 准种 HCV准种演化是另外一个决定治疗应答的关键因素。与获得SVR者相比，无应答者基线水平病毒准种的复杂程度更高。HCV IFN敏感决定区 (ISDR，即HCV NS5A蛋白的羧基末端区域)突变的不断发生，与基因1型HCV感染者治疗应答相关。突变型HCV指ISDR存在4个或更多的氨基酸置换。在日本和台湾人群中，感染这种所谓的突变型HCV患者对IFNs治疗应答效果更好。然而，这些发现在一项来自于欧洲的研究中并未得到证实。此外，HCV可变区3(V3)及其上游的NS5A侧翼区 (2334－2379氨基酸)亦称为IFN/RBV耐药决定区(IRRDR)序列的高度变异 (≥6)，是预测SVR的一个有用的标志;反之，IRRDR序列的较低变异 (≤5)则是非SVR的预测因素。

1.2 宿主因素

1.2.1 桥接纤维化/肝硬化 研究表明，桥接纤维化和肝硬化的存在是IFN治疗最不利的预测因素之一。肝硬化患者通常对IFNs单药治疗的反应较差，SVR率为5%～20%;当IFNs或Peg－IFN联合RBV后，治疗应答得以改善，SVR率可达33% ～44%。

1.2.2 性别和年龄 性别对治疗应答的影响已有报道。女性是IFNs治疗获得SVR的良好预测因素，然而，这一结论在Peg－IFN/RBV联合治疗的研究中并未得到证实。年轻患者 (＜40岁)对Peg－IFN/RBV联合治疗有较高的SVR率，持续应答者较无应答者的年龄平均小5岁。

1.2.3 胰岛素抵抗和脂肪肝 几项研究表明，胰岛素抵抗和 (或)肝脂肪变性或脂肪性肝炎共存的患者，其SVR率较低。应用Peg－IFN/RBV联合治疗基因1型HCV患者，与那些无胰岛素抵抗者相比，存在胰岛素抵抗 ［胰岛素抵抗指数(HOMA－IR) ＞2］的患者SVR率更低。

1.2.4 肥胖 体质指数 (BMI)＞30 kg/m2的CHC患者更有可能存在胰岛素抵抗、重度的脂肪变性或者脂肪性肝炎及肝纤维化，因此，患者对联合治疗的应答率下降。此外，肥胖影响治疗应答的其他可能机制包括RBV基于体质量的剂量(10.6 ～15.0 mg·kg－1·d－1)与疗效直接相关。治疗前鼓励患者控制体质量和增加锻炼，可以改善脂肪性肝纤维化程度，这是制定更有效的治疗策略的最直接的方法。

1.2.5 饮酒 过量的酒精摄入可能降低治疗应答的机会，为了提高抗病毒治疗的疗效，建议CHC患者在治疗前和治疗期间严格戒酒。

1.2.6 种族 IFN治疗疗效上存在种族差异，并已经成为宿主因素之一。与白种人相比，非洲裔美国人群对IFN单药治疗的应答率更低。来自两项针对IFN/RBV联合治疗的临床研究的综合分析结果显示，SVR率在亚洲人中最高 (61%)，白种人其次 (39%)，西班牙人再次(23%)，非洲裔美国人最低 (14%);与白种人相比，西班牙裔和非洲裔美国人对IFN/RBV联合治疗应答的可能性更低。另有来自针对台湾人群CHC患者的研究发现，给予24周的3次/周300万单位IFN单药治疗、600万单位IFN单药治疗和300万单位IFN/RBV联合治疗，SVR率分别为23.7%、37.1%和63.6%;基因1b型HCV患者经过24周Peg－IFN/RBV联合治疗后，SVR率为48.0%～65.8%，而经过48周治疗，SVR率则高达80.0%。与美国患者的体质量 (78～81 kg)相比，亚洲人相对低的体质量(平均67～70 kg)也可能是一个重要的预测因素。

1.2.7 宿主遗传学 不同种族人群应答率的不同可能反映出遗传学的重要作用，宿主的遗传变异可能与IFN治疗CHC的疗效相关。人类白细胞抗原、CC趋化因子受体5、CTL抗原4、IL－10、小分子量多肽7、抗黏病毒蛋白A(MXA)及转化生长因子β1(TGF－β1)等的遗传多态性被报道与治疗应答有重要的相关性;TNF－α－308多态性与感染高病毒载量的基因1b型HCV患者Peg－IFN/RBV联合治疗的SVR率相关。这些结果反映出宿主独特的遗传素质的重要作用，至少部分地表现在CHC患者对IFN治疗的应答上。药物基因组学的最新研究进展已经表明，基因的单核苷酸多态性和表达模式在决定CHC患者治疗反应性上具有潜在的作用。近期的一项针对候选基因的研究显示，编码IFN－λ3的IL28B基因的遗传变异与HCV自发性清除相关，几项全基因组关联分析发现，IL28B单核苷酸多态性对CHC患者应用Peg－IFN/RBV联合治疗的结果产生了重要的影响。在2010年进行的一项全基因组关联分析证实，IL28B遗传变异是HCV自然清除和治疗诱导的病毒清除的最强有力的遗传学预测因子，在IL28B/A基因座以外的单核苷酸多态性位点未达到全基因组意义。越来越多关于IFN－λ3在HCV感染自发和治疗诱导的病毒清除中作用的证据为HCV感染的预测和治疗开创了新的途径。感染基因1/4型HCV的患者，如果携带有危险等位基因，尤其是纯合子个体，则自然或治疗诱导的病毒清除率更低，这部分患者将被筛选出来并给予新的治疗策略。IFN/RBV联合治疗应答的种族上的差异，一半可以用IL28B遗传多态性加以解释。

1.2.8 合并感染HIV 由于具有可能相同的传播途径，1/4～1/3的HIV感染者往往同时伴有HCV感染，有研究证实，HIV/HCV共同感染患者对抗病毒治疗的应答反应较单纯HCV感染者要差。几项随机临床试验表明，对于HIV/HCV共同感染患者，无论HCV是哪种基因型，均应给予48周的Peg－IFN/RBV联合治疗。

1.2.9 HBV重叠感染 HCV和HBV重叠感染并不少见，在HCV流行地区，一般人群中约有5%重叠有HBV感染。同时合并慢性乙肝和丙肝的患者，往往导致更严重的肝脏疾病并增加HCV所致疾病进展的风险。尽管IFN单药治疗HCV/HBV重叠感染很难奏效，然而，来自台湾的最新研究结果证实，IFNs/RBV联合治疗以HCV病毒复制为主的HCV/HBV重叠感染患者，可以有效地清除 HCV。最近，另外一项来自台湾的大样本、开放性、多中心对照研究证实，应用Peg－IFN/RBV联合治疗慢性HCV/HBV重叠感染是有效的。

1.2.10 无应答者 与复发者相比，无应答者对随后进行的IFN治疗更容易发生耐药。应用Peg－IFN/RBV联合进行再治疗，对于复发者，仍可以获得47% ～60%的SVR率，而无应答者的SVR率仅为18%～23%。

2 治疗期间的预测因素和应答诱导的个体化治疗

在IFN－α治疗期间，HCV RNA水平通常呈双相下降。病毒抑制的第一快相，即从第一次注射IFN－α后的几个小时至第1天结束这段时间。在此时相，IFN－α通过直接的、非特异性作用产生的对病毒复制的抑制，HCV RNA水平的早期下降与IFN治疗的最终应答情况相关性不强。病毒抑制的第二慢相，即从第2天开始至血清HCV RNA逐渐被清除这段时间，可能归因于通过患者的免疫系统逐渐清除病毒感染的细胞，直至HCV复制被有效地抑制。在这一时相，几乎不受HCV基因型和IFN剂量的影响，表现出对Peg－IFN的良好应答，同时也是获得SVR的一个良好的标志。

感染基因1型和基因2型HCV患者，治疗4周时的RVR能够精确地预测IFN治疗的SVR率，其阳性预测值分别为78%和92%。最近的研究表明，RVR是Peg－IFN/RBV治疗基因1型HCV患者和基因2/3型HCV患者获得SVR的惟一最好的预测因子。对于基因1/4型HCV患者，如果其基线水平的病毒载量较低并获得了RVR，即使将疗程缩短为24周，患者仍可以获得与标准的48周疗程相当的SVR率;而对于获得RVR的基因2/3型HCV患者，其疗程可以缩短至16周。然而，对于感染基因2/3型HCV者是否应该缩短疗程目前还存在争议，只有那些基线水平病毒载量较低并且获得RVR的患者可以考虑缩短疗程。

虽然获得EVR的患者获得SVR的可能性仅为72%，然而，无EVR则是无病毒学应答 (NVR)的良好预测因子，未获得EVR的患者SVR的可能性近乎为0～2%。来自台湾的研究表明，非EVR是基因1型HCV而不是基因2型HCV感染者的一个重要的治疗无效的预测因子，因此，对于未获得EVR的基因1型HCV患者，建议其中止治疗。最近，人们把EVR分为cEVR和pEVR，这可能更有利于对SVR的预测，并且可以用于对未获得RVR的患者优化治疗持续时间。通过对未获得RVR的基因1型HCV患者的研究表明，在当前推荐的48周疗程的方案下，获得cEVR者的SVR率高，而获得pEVR者的SVR率则较低。采用标准治疗方案 (基因1型HCV患者给予48周治疗或者基因2型HCV患者给予24周治疗)，如果患者获得了cEVR，则SVR率将超过90%;对于非RVR者，治疗4周时HCV病毒载量＜104U/ml则是对cEVR和随后的SVR的一个早期和准确的预测。在针对感染基因1型HCV患者治疗的研究中发现，获得了pEVR者，在24周和48周疗程组，SVR率分别为10%和21%，而复发率则分别高达83%和63%，即使是给予这部分患者标准的48周治疗，治疗应答也是不充分的。

根据治疗结果相关预测因素分析，应答引导的个体化治疗已经成为临床医生必须考虑的因素。一方面，探索CHC患者治疗的最小剂量和最短疗程是必要的，使得在未改变疗效的情况下，尽量减少副作用和降低治疗成本;另一方面，一些难治患者必须接受长疗程和 (或)大剂量治疗以便获得应答。迄今为止，HCV基因型、基线病毒水平与治疗期间病毒学应答一样，是良好的疗效预测因素，这些因素将为CHC患者制定个体化治疗决策提供有利的信息。获得RVR的患者可能有缩短疗程的机会，以避免不必要的费用和防止药物不良反应的发生;对于给予标准化治疗但未获得RVR的患者，如果获得了cEVR，其SVR率仍将超过90%;对于仅仅获得pEVR的患者，建议其延长疗程至72周或者维持大剂量的Peg－IFN/RBV联合治疗。在将来，除IFN治疗之外的新的治疗策略，如蛋白酶抑制剂，可能用于难治性患者。人们将能够尽可能早地对治疗应答做出评估，以便制定个体化治疗策略或者在治疗早期或治疗期间改变方案。对于无RVR患者，治疗4周时HCV载量＜104U/ml则对cEVR和SVR提供了一个精确的预测。

此外，临床治疗的依从性也是与IFN/RBV联合治疗应答相关的重要因素，尤其是对感染基因1型HCV患者。在一项对大量已登记的IFN/RBV联合治疗相关试验收集到的数据进行的回顾性分析发现，SVR更有可能在以下这些人群中获得:注射了IFN至少80%的预计剂量、服用了RBV至少80%的预计剂量和采取了至少80%的预计疗程。

(原文参见:Chen CH，Yu ML.Evolution of interferon－based therapy for chronic hepatitis C ［J］.Hepatitis Research and Treatment，2010，2010:140953.

Progression of Clinical Predictors of Therapy Efficacy for Chronic Hepatitis C

WANG Yan－yan，LV Jiannan.Department of Gastroenterology，China －Japan Union Hospital，Jilin University，Changchun 130013，China

Chronic hepatitis C virus(HCV)infection is still a very serious global public problem，and its prevalence has an increased tendency year by year.A combination therapy of pegylated interferon－alpha and ribavirin(Peg－IFN/RBV)，as a current recommended standard of care for patients with chronic HCV infection，is limited by high cost，ineffectiveness in some patients，serious adverse reactions，and even viral resistance in clinical application.With the expected approval of the HCV NS3/4A protease inhibitors，new treatment strategies may soon be available for nonresponders.Therefore，there will be an important clinical significance for accurately predicting who are more likely to achieve sustained virological response(SVR)before initial treatment or during the prophase of treatment，which will not only contribute to individual treatment decision making，but also be important for optimizing the best treatment duration.In this paper，we review the progress of the clinical predictors for the current treatment of chronic hepatitis C，which mainly based on reference to an English relevant article published in 2010.

Hepatitis C，chronic;Interferon;Therapy;Predictors

R 512.63

A

1007－9572(2011)12－4121－003

130013吉林省长春市，吉林大学中日联谊医院消化内科 (王砚砚);黑龙江省大庆市第二医院肝病科 (吕建楠)

吕建楠，163001黑龙江省大庆市第二医院肝病科;

E－mail:13304893677@163.com

2011－06－12;

2011－11－21)

(本文编辑:刘莉)