甲地孕酮对晚期直肠癌患者化疗期间及化疗后生活质量的影响研究

艾力江·吐尔逊，帕丽达·阿皮孜，张 莉，张建清，杨 媚

甲地孕酮对晚期直肠癌患者化疗期间及化疗后生活质量的影响研究

艾力江·吐尔逊，帕丽达·阿皮孜，张 莉，张建清，杨 媚

目的 探讨甲地孕酮 (MPA)在肿瘤化疗期间及化疗后对改善晚期直肠癌患者生活质量的作用。方法

搜集新疆医科大学第一附属医院2007年6月—2010年2月收治的143例晚期直肠癌患者，将其随机分为单纯化疗(对照组)及化疗联合MPA(试验组)，观察治疗期间及化疗后食欲、食量、体质量变化，化疗毒副作用及全身情况变化。结果 试验组47例 (64.4%)进食量增加，42例 (57.5%)体质量增加;对照组10例 (14.3%)进食量增加，6例 (8.6%)体质量增加，两组比较差异均有统计学意义 (P=0.0001)。试验组53例 (72.6%)体力状况 (KPS)评分改善，对照组13例 (18.6%)KPS评分改善，两组比较差异有统计学意义 (P=0.0001)。两组腹泻发生率比较差异无统计学意义 (P=0.304)，而试验组恶心、呕吐的发生率尤其是Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐的发生率较对照组均明显减轻，差异有统计学意义 (P＜0.05)。两组血红蛋白下降，发生Ⅲ～Ⅳ度贫血及平均恢复时间，白细胞计数下降，发生Ⅲ～Ⅳ度白细胞计数下降及平均恢复时间比较差异均有统计学意义 (P＜0.05)。两组血小板计数下降，发生Ⅲ～Ⅳ度血小板计数下降及平均恢复时间比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。试验组31例 (42.5%)出现脱发反应，对照组39例 (55.7%)出现脱发反应，两组比较差异有统计学意义 (P＜0.05)。结论 MPA可明显降低晚期直肠癌患者化疗时消化道毒副作用，提高食欲，改善患者的化疗期间及化疗后生活质量。

直肠肿瘤;抗肿瘤联合化疗方案;甲地孕酮;生活质量

直肠癌是我国常见的恶性肿瘤，晚期直肠癌患者常伴有进行性的食欲减退、体质量下降、营养不良和全身状况进行性恶化等表现，严重者进展为恶病质状态，其生存期相对较短。对此，治疗的主要目的是姑息性化疗，但几乎所有化疗药物都会引起不同程度的消化道反应，影响患者生活质量及对治疗的耐受，而晚期直肠癌患者易本身就存在食欲不振、营养吸收功能障碍，以至于影响化疗顺利进行。积极寻找一种能提高晚期直肠癌患者生活质量的方法已成为研究热点。甲地孕酮 (medroxyprogesterone，MPA)是一种类固醇激素，能改善食欲和氮的正平衡，具有提高食欲、增加体质量、提高晚期直肠癌患者生活质量的作用［1］。本研究搜集我院143例晚期直肠癌患者，观察MPA在晚期直肠癌化疗期间及化疗后，在食欲、进食情况、体质量变化以及全身情况的辅助作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2007年6月—2010年12月新疆医科大学第一附属医院收治的晚期直肠癌患者143例为研究对象，均经组织病理或细胞学证实，均接受FOLFIRI方案化疗，其中男83例，女60例;年龄31～74岁，中位年龄51岁。其中低分化腺癌79例，中分化腺癌51例，黏液细胞癌13例。纳入标准:(1)经病理组织学证实的晚期直肠癌患者;(2)无糖尿病、高血压、血栓性静脉炎及血栓性疾病史，未接受过性激素类药物治疗;(3)血常规，肝、肾功能及心电图 (ECG)正常，肌酐清除率≥30 ml/min;(4)体力状况 (KPS)评分≥60分;(5)预计生存期＞3个月;(6)无中枢神经系统转移;(7)无消化道梗阻、出血或穿孔征象。

1.2 分组 随机分为2组，单纯化疗组 (对照组)70例，化疗联合MPA组 (试验组)73例。对照组男41例，女29例，中位年龄53岁，其中低分化腺癌38例，中分化腺癌26例，黏液细胞癌6例。试验组男42例，女31例，中位年龄50岁，其中低分化腺癌40例，中分化腺癌26例，黏液细胞癌7例。

1.3 化疗方案 试验组为FOLFIRI方案，伊立替康180 mg/m2，静脉滴注，第1天;替加氟500 mg/m2，静脉滴注，第1～5天;亚叶酸钙100 mg/m2，静脉滴注，第1～5天;3周重复。配合昂丹司琼8 mg，静脉滴注，预防呕吐;MPA 160 mg，口服，2次/d，自化疗前2 d开始应用，连用18 d。对照组为FOLFIRI方案，配合昂丹司琼8 mg，静脉滴注，预防呕吐。

1.4 观察指标 (1)观察治疗前后患者食欲变化情况。增加:每天进食量增加≥100 g;稳定:每天进食量变化＜100 g;减少:每天进食量减少≥100 g。同时记录每日摄入卡路里总量的变化。(2)观察治疗前后患者体质量的变化。治疗过程中每周测量体质量，并记录治疗前后体质量的变化，每位患者自身对照，按治疗前后测的体质量变化分为增加:体质量较治疗前增加≥5%;无变化:体质量波动＜5%;减少:体质量较治疗前减轻≥5%。(3)生活质量状况的评价，以KPS评分为标准，好转:治疗后评分增加≥10分者;稳定:治疗前后评分变化＜10分;降低:治疗后评分减少≥10分。(4)实验室检查:每周查血常规2次，肝、肾功能及血糖1次。研究过程中发生的所有非预期的临床反应记录为不良反应，包括骨髓抑制、消化道反应 (恶心、呕吐、腹泻)、脱发、阴道出血 (女性患者)及其恢复时间、肝肾功能损害，治疗过程中观察、血糖升高、血栓性静脉炎、颜面或肢体水肿等。其严重程度按照美国国立癌症研究所 (NCI)“抗癌药物常见毒副作用分级标准”划分［2］。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理，两组有序变量资料比较采用秩和检验，计数资料比较采用χ2检验，检验标准，α=0.05。

2 结果

2.1 进食量及体质量的变化 试验组73例，共化疗224个周期，47例 (64.4%)进食量增加，平均增加170.68 cal/d，其中42例 (57.5%)体质量增加。对照组70例，共化疗187个周期，仅10例 (14.3%)在接受化疗后肿瘤消退，而后进食量有所增加，总体进食量化疗后与化疗前比较有所下降，平均下降81.43 cal/d，其中6例 (8.6%)体质量增加。两组治疗后进食量及体质量变化比较，差异有统计学意义 (P=0.0001，见表1)。

表1 两组治疗后进食量及体质量变化比较 (例)Table 1 Comparison of appetite and weight between the two groups after treatment

2.2 KPS评分的改善 试验组有53例 (72.6%)KPS评分改善，其中21例 (29%)KPS评分增加20分，平均每例增加10分 (0～20分);对照组化疗后仅有13例 (18.6%)KPS评分改善，平均每例增加为0分 (－10～10分)。两组比较差异有统计学意义 (χ2=143.068，P=0.0001)。

2.3 消化道反应 试验组36例 (49.31%)出现消化道反应，无Ⅳ度消化道反应出现，其中恶心33例，Ⅰ～Ⅱ度23例，Ⅲ度10例;呕吐25例，Ⅰ～Ⅱ度19例，Ⅲ度6例;腹泻11例，均为Ⅰ～Ⅱ度。对照组有54例 (73.97%)出现消化道反应，其中恶心54例，Ⅰ～Ⅱ度21例，Ⅲ～Ⅳ度33例;呕吐41例，Ⅰ～Ⅱ度25例，Ⅲ～Ⅳ度16例;腹泻7例，Ⅰ～Ⅱ度4例，Ⅲ度3例。两组腹泻发生率比较差异无统计学意义 (χ2=74.136，P=0.304)，而试验组恶心、呕吐的发生率尤其是Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐的发生率较对照组明显减少，差异均有统计学意义 (χ2值分别为153.631和127.596，P值分别为0.014和0.032)。

2.4 骨髓抑制及脱发 试验组40例 (54.8%)血红蛋白下降，11例 (15.1%)发生Ⅲ ～Ⅳ度贫血，平均恢复时间(6.00±2.58)d;对照组53例 (71.8%)血红蛋白下降，21例 (33.8%)发生Ⅲ～Ⅳ度贫血，平均恢复时间 (11.00±3.86)d，两组比较差异有统计学意义 (χ2值分别为57.438和27.089，t=1.65，P＜0.05)。试验组32例 (43.8%)白细胞计数下降，20例 (27.4%)发生Ⅲ～Ⅳ度白细胞计数下降，平均恢复时间 (8.00±3.69)d;对照组36例 (51.4%)白细胞计数下降，27例 (38.6%)发生Ⅲ～Ⅳ度白细胞计数下降，平均恢复时间 (6.00±2.53)d，两组比较差异有统计学意义 (χ2值分别为12.215和31.846，t=2.35，P＜0.05)。试验组7例 (9.6%)血小板计数下降，2例 (2.7%)发生Ⅲ～Ⅳ度血小板计数下降，平均恢复时间 (6.00±2.31)d;对照组8例 (11.4%)血小板计数下降，3例 (4.3%)发生Ⅲ～Ⅳ度血小板计数下降，平均恢复时间 (10.00±3.78)d，两组比较差异无统计学意义 (χ2值分别为138.539和68.584，t=3.79，P＞0.05)。试验组31例 (42.5%)出现脱发反应，对照组39例 (55.7%)出现脱发反应，差异有统计学意义(χ2=117.420，P ＜0.05)。

2.5 MPA不良反应 试验组73例患者治疗过程中5例出现轻度凹陷性水肿，积极给予利尿治疗或停药后水肿消失，未见有明显肝、肾损害及深静脉血栓。

3 讨论

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，约有30%的患者一经诊断已属于晚期，治疗效果不令人满意。另外有20%～30%患者术后会出现复发或转移。因此最终将有50%患者归属于进展期或转移性结直肠癌，这些患者的预后极差，同时也是5年生存率一直在50%左右的原因［3－4］。进展期结直肠癌主要治疗手段是化疗。自20世纪90年代起5－氟尿嘧啶 (5－FU)与LV联合应用被国际公认为晚期结直肠癌的标准一线治疗方案，但疗效尚不满意，20世纪90年代末，伊立替康 (CPT－11)的问世进一步提高了疗效。因此，在本研究中采用了FOLFIRI方案［5］对晚期直肠癌患者进行化疗。

近年来，对恶性肿瘤的治疗，不仅倡导尽可能延长患者生存期，同时提倡尽可能减少药物不良反应，提高患者生活质量，这已成为医师和患者共同追求的更高目标。恶病质是晚期癌症患者的一个主要并发症，对于不适应手术、放化疗或终末期癌症患者，其主要治疗目的是尽可能控制肿瘤、减少痛苦、改善生活质量和延长生存期。化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，其对生活质量有两重作用，一是通过治疗使生活质量提高，二是由于毒副作用使生活质量降低，因而在保证化疗质量的同时尽量减少毒副作用带来的生活质量降低，应是临床医生注重点之一。

国内外资料表明，MPA对多种癌症患者可以提高食欲及体质量、减轻癌痛、改善体力状况，有助于纠正恶病质状态［6］。由于MPA可以促进蛋白质合成，使机体组织中尤其脂肪组织的实质性增加，正氮平衡尤为显著，进而延长患者生存时间，为一种较好的姑息治疗药物。且近年来被证实其具有蛋白同化作用，可诱导机体内脂肪酶生成和脂肪合成，增加食欲及体质量，具有保护骨髓以改善患者生活质量的作用，用于配合放、化疗可以减轻放、化疗所致的血液学毒性和消化道反应［7］，因而被广泛用于恶性肿瘤的辅助治疗。本研究结果表明，化疗联合应用MPA可使晚期直肠癌患者的食欲、体质量及KPS评分较单纯化疗患者明显改善。口服MPA的患者胃肠道反应及骨髓抑制发生的频率及严重程度均较对照组轻，提示MPA与化疗合用可减轻化疗所致消化道反应、骨髓毒性及脱发反应，改善患者生活质量，提高机体对化疗药物的耐受性，保证治疗顺利完成。关于MPA对化疗药物骨髓毒性保护作用的机制，Mrusek等［8］认为系其抑制多能前体细胞的分裂活动和分化成相应细胞的过程，使这些细胞处于静止的Go期，因而保护了分化中的粒细胞及红细胞的前体细胞，避免细胞毒药物的杀细胞作用，提高了患者化疗的耐受性。

20世纪80年代后期发现半合成的孕激素衍生物MPA的应用能改善患者生活质量，但曾有文献报道服用MPA的不良反应文献报道有水肿、深静脉血栓形成、阴道出血等［1］。而在本研究中，73例中仅有5例出现轻度凹陷性水肿，积极给予利尿治疗或停药后水肿消失，未见有明显肝、肾损害及深静脉血栓。MPA作为化疗的辅助用药是安全的。

综上所述，MPA可明显提高直肠癌化疗患者的生活质量，减轻化疗毒副作用，提高疗效，其毒副作用是低微的，可以控制的，随着医学模式的转变，癌症患者的生活质量日益受到重视。本组患者服用MPA未见明显不良反应，使用安全、方便，作为提高晚期癌症患者生活质量的一种有效的辅助治疗手段，值得在晚期直肠癌的治疗中推广应用，

1 Tchemedyian NS，Hickman M，Siau J，et al.Megestrol acetate in cancer anorexia and weight loss［J］.Cancer，1992，69(5):1268－1274.

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3 Tournigand C，Cervantes A，Figer A，et al.Optimoxl:a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop－and－go fashion in advanced colorectal cancer－a GERCOR study［J］.J Clin Oncol，2006，24(3):394 －400.

4 刘建军.奥沙利铂联合氟尿嘧啶亚叶酸钙治疗晚期复发性大肠癌31例分析［J］.中国误诊学杂志，2009，9(14):3513.

5 付相建，杨光华.FOLFOX4方案治疗晚期大肠癌28例分析［J］.中国误诊学杂志，2010，10(31):7755.

6 Buchanan G，Birrell SN，Peters AA，et al.Decreased androgen receptor levels and receptor function in colorectal cancer contribute to the failure of response to megestrol acetate［J］.Cancer Res，2005，65(18):8487－8496.

7 Seeger H，Rakov V，Mueck AO.Dose－dependent changes of the ratio of apoptosis to proliferation by norethisterone and medroxyprogesterone acetate in human breast epithelial cells［J］.Horm Metab Res，2005，37(8):468－473.

8 Mrusek S，Classen － Linke I，Vloet A，et al.Estradiol and megestrolacetate regulated in T47D colorectal cancer cells［J］.Mol Cell Endcorinol，2005，235(1/2):39 －50.

The Effect of Megestrol Acetate on Life Quality of Patients with Advanced Rectal Cancer during Chemotherapy

Alijiang terxun，Plida apzi，ZHANG Li，et al.Tumor Center，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Wrumqi 830011，China

ObjectiveTo observe the assisting effect of megestrol acetate on improving life quality of the patients suffering from advanced rectal cancer during Chemotherapy.Methods143 cases sufferring from advanced rectal cancer admitted to the first affiliated hospital of Xin Jiang Medical University from June 2007 to December 2010 were cellected，and they were divided into control group treated only by chemotherapy and experiment group treated by chemotherapy combined with MPA.Appetite，weight，toxicum reaction and the whole body change of two groups were observed.Results47 cases(64.4%)had an increase on appetite and 42 cases(57.5%)had an increase on weight in experiment group，while the numbers in control group were 10 cases(14.3%)and 6 cases(8.6%)respectively.The differences between the two groups were statistically significant(P=0.0001).53 cases(72.6%)improved on KPS in experiment group and 13 cases(18.6%)improved in control group，the difference between the two groups was statistically significant(P=0.0001).The difference of diarrhea incidence between the two groups was not statistically significant(P=0.304).The incidences of nausea and vomit，especially the nausea and vomit from stageⅢtoⅣin experiment group were significantly lower than that in control group(P＜0.05).The differences in the decrease of haematoglobin，anemia from stageⅢ toⅣ，recovery time，decrease of leukocyte count，decrease of leukocyte count from stageⅢtoⅣand recovery time between the two groups were statistically significant(P＜0.05).The differences of platelet count，platelet count from stageⅢ toⅣ and recovery time between the two groups were not statistically significant(P＞0.05).31 cases(42.5%)in experiment group had phalacrosis while 39 cases(55.7%)in control group had phalacrosis，the difference between the two groups was statistically significant(P＜0.05).ConclusionMegestrol acetate can reduce gastrointestinal side effects，increase appetite，and improve life quality during chemotherapy in patients with advanced stage rectal cancer.

Rectal neoplasms;Antineoplastic combined chemotherapy protocols;Megestrol;Quality of life

R 735.37

A

1007－9572(2011)12－4133－03

国家自然科学基金 (30760239);新疆维吾尔自治区自然科学基金 (2010211A47)

830011新疆乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心 (艾力江·吐尔逊，张莉，张建清，杨媚);新疆医科大学附属肿瘤医院胸腹放疗科 (帕丽达·阿皮孜)

张莉，830011新疆乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心;E－mail:xiaoqiang20012008@163.com

2011－09－10;

2011－11－16)

(本文编辑:陈素芳)