结直肠癌预后的影响因素研究

张勰义，张晨鹏，孙晓光，黄 钢

结直肠癌预后的影响因素研究

张勰义，张晨鹏，孙晓光，黄 钢

由于结直肠癌的高发病率和高死亡率，在中国，结直肠癌显著影响着患者的预后和生存质量。目前对于结直肠癌预后的影响因素仍无明确定论，通过总结结直肠癌影响因素可以为临床诊断和治疗提供依据，进而改善患者的预后。

结直肠肿瘤;预后;危险因素

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈上升趋势［1－2］。目前影响结直肠癌患者预后的因素不完全明确，预后影响因素的研究结果报道不一，本文结合近年来国内外有关研究成果，罗列影响结直肠癌预后的各种因素并进行分析，以期对各项因素的影响方式及影响大小做出评价，从而为临床预后的判断和治疗方法的选择提供依据，进而提高患者的生存率及生活质量。

1 临床因素

1.1 性别 有实验表明，384例男性直肠癌患者的生存率与同期相应女性患者无明显差异，而保肛率为42.7%，低于女性的49.2%，结果提示解剖学的不利因素的影响主要是对手术方式的选择，而对预后并无显著影响［3］。由于男性盆腔解剖特点，包括局部空间狭窄、暴露困难导致了对手术方式的选择不同，从而影响患者的预后。另外，相关文献分析男性患者预后较女性差的主要因素是心血管并发症、永久肠造口、急症手术、呼吸系统并发症及吻合口瘘［4］。

1.2 年龄 近年来大部分研究表明，青年人结直肠癌预后较老年人差，分析其主要原因可能是青年组与老年组比，黏液腺癌、低分化癌较多见，淋巴结转移较多见［5］。研究发现青年结直肠癌具有cerbB－2蛋白高表达及DNA异倍体癌发生率高的特点，而cerbB－2蛋白高表达者及DNA异倍体癌预后差，这可能是造成青年人结直肠癌预后较差的分子生物学基础［6］。

1.3 病程 病程是结直肠癌预后的独立影响因素。早期诊断、早期治疗的肿瘤患者，预后较晚期患者好。国外相关研究提出了“lagtime”(延迟时间)这一概念，指由提供内窥镜检查至确诊结直肠癌的一段时间［7］。研究表明，延迟时间＜2～3个月的结直肠癌患者的死亡率与延迟时间无明显差异，但是相比之下，较长的延迟时间与确诊时肿瘤的分期有联系。早发现、早处理是提高结直肠癌疗效的重要途径，目前提倡将大便常规、隐血试验、直肠指诊列为一线检查。隐血试验阳性者应找到病灶所在，直肠指诊未触及病变而指套上有血迹或直肠指诊可疑及疑有高位肠癌者应尽早行结肠镜检查［8］。

1.4 吸烟情况 虽然众所周知，吸烟是直肠癌进展的危险因素，但是至今没有资料确切地表明吸烟影响肿瘤患者术后放化疗结果的机制究竟是什么。国外对这种机制的研究包括两种:一种假说是由Garrett提出的，他指出香烟中的尼古丁起到了转运人乳头状肉瘤病毒DNA(HPV－DNA)的作用，他也指出吸烟时烟草中的一氧化碳 (CO)也导致了血液中碳氧血红蛋白的大量生成，引起组织缺氧;另一种假说是吸烟抑制了细胞凋亡和免疫抑制。另外，近年来国内对C反应蛋白 (C－reactive protein，CRP)与结肠癌发病关系分析结果表明，在结肠癌患者中，吸烟者的CRP升高大于不吸烟者［9］。CRP是肝脏合成的一种急性时相蛋白，是最敏感的炎症指标之一。CRP在心血管事件、内分泌代谢性疾病、肾功能不全、肿瘤等非感染性疾患中均有非常重要的临床意义，被认为是该类疾病发生、发展及预后的强预测因子之一［10］。

Munro等［11］将284例术后接受综合治疗的结直肠癌患者分为吸烟人群、戒烟人群和不吸烟人群，并进行了5年生存率的分析。结果显示吸烟人群与戒烟人群、不吸烟人群及两人群之和相比皆有明显差异，而戒烟人群与不吸烟人群的对比则无明显差异。结果提示手术治疗后仍吸烟的结直肠癌患者如果能戒烟，完全可能增加其生存机会。

笔者认为，虽然对于吸烟影响结直肠癌患者预后的机制尚不明确，医务人员仍应重视其在结直肠癌患者术后放化疗中所起的作用，吸烟的不良作用应当在综合放化疗前向患者告知。更好的措施是在患者确诊后即进行长期宣教，告知患者吸烟的危害，达到使患者戒烟的目的，这种宣教应当是持续终身的，以达到术后康复过程中患者也能远离这一危险因素的目的。

1.5 尿糖 高糖血症可通过抑制结肠的动力学影响结直肠癌的预后，同时血糖可直接为肿瘤细胞提供充足的能量，从而导致预后不佳。最新的国内外研究结果显示，尿糖水平是结直肠癌预后的独立影响因素，对于结直肠癌术后综合放化疗的效果，糖尿病患者比非糖尿病患者差，从而导致糖尿病患者预后结果更差［12］。

1.6 血清肿瘤标志物 肿瘤标志物是指与肿瘤的发生发展相关的一类大分子物质，可以从血或其他体液中检测到，主要是大分子蛋白质，包括肿瘤相关抗原、异位激素、酶和宿主抗肿瘤免疫反应的改变，还包括肿瘤诱导糖、脂肪和蛋白质三大代谢的改变［13］。与结直肠肿瘤关系比较密切的肿瘤标志物主要是糖类抗原系列，包括癌胚抗原 (CEA)、CA－199和CA－242。其中CEA在临床上的敏感度和特异度较高，其在血清中的表达可随肿瘤病理变化，故在诊断、治疗和判断预后中有其独特的价值。肿瘤标志物作为一项检验指标，并不直接影响结直肠癌患者的预后，但它在临床上可以提示预后。肿瘤标志物在判断结直肠癌患者预后中的价值主要体现在以下两个方面:(1)术前CEA是结直肠癌预后的独立影响因素，根据国内外相关报导升高的术前血清CEA水平与不良预后密切相关，术前血清CEA＞5 μg/L的患者5年生存率明显小于CEA≤5 μg/L的患者 (P=0.000)。根据Kanellos等［14］的研究，在手术进行时采集的结直肠癌患者肠系膜静脉血，结果发现，其CEA水平不仅提示了肝转移，同样预测了5年生存率。 (2)术后肿瘤标志物升高提示复发或转移。结直肠癌术后1个月内CEA降低，如CEA持久迅速增高 (＞15 μg·L－1·d－1)表示结直肠癌有扩散，预后不良。一般术后6周做CEA第一次复查，3年内每3～4个月复查1次，3～5年间每半年1次，5年后每年测1次，可检测有无复发或转移。

2 病理因素

2.1 病理分期 病理分期目前被认为是决定结直肠癌预后的最重要因素。凌伟等［8］对112例结直肠癌患者临床资料进行了回顾性分析，结果显示，A、B期患者的中位生存期是8年，3、5年生存率分别为88%和81%，C、D期患者的中位生存期是18个月，3、5年生存率分别为25%和15%，两组生存率的差异有统计学意义。得出的结论是Ducks A、B期组的生存期明显长于C、D期组。但是也有不少学者研究发现，Duke's分期与肿瘤预后无关。根据分析可能与下列因素有关:(1)肠壁浸润程度和淋巴结转移是Dukes分期的主要元素，但其结果易受手术质量和病理质量的影响。(2)对肠壁浸润深度的判断不准确也是一个不可忽视的原因，特别是当肿瘤侵及没有腹膜覆盖的周围组织和临近器官时，如果取材不当，容易误判深度。(3)可能与参与分析的病例数较少有关。Dukes分期是包含肿瘤浸润深度和淋巴结转移及远处转移的综合指标。

2.1.1 肿瘤局部浸润情况 肿瘤浸润肠壁深度与预后有直接关联，浸润越深预后越差［15］。Nakamura等［16］报道，对200例结直肠癌患者的单因素分析，肿瘤是否浸润至浆膜层与生存率显著相关。国内高照华［17］对淋巴结转移阴性结直肠癌的预后研究报道，经过单因素和多因素分析，结果显示浸润深度是其独立的预后因素，未浸透浆膜与浸透浆膜者5年生存率分别为86%和50%，差异有统计学意义。

2.1.2 肿瘤淋巴转移情况 淋巴结转移与否、转移数量和转移淋巴结分布与预后密切相关。Rosenberg等［18］对25年内在同一个外科手术中心进行治疗的3 026例结直肠癌患者的长期研究，结果表明没有淋巴结转移的患者5年生存率为87%，随着淋巴结转移数的增加，患者的5年生存率分别为60.6%、34.4%、17.6%和 5.3%。Kristoffer等［19］对Duke'sⅣ期患者的预后研究，得出结论，淋巴结转移率影响生存预后 (P=0.0049)，高风险与低风险组术后生存差异超过1年。

2.2 肿瘤大体类型 柳巍等［20］研究370例结直肠癌患者，单因素分析预后，发现大体类型是影响预后的独立因素，浸润型肿瘤患者术后生存率明显低于隆起型和溃疡型。虽然，也有相关研究表明，结直肠癌的不同大体类型的预后指标无统计学差异，但是这些研究的过程中不同大体类型的病例数不成比例，不能准确地进行统计学分析，故无直接参考价值。

2.3 肿瘤组织学类型和分化程度 结直肠癌较常见的组织学类型有管状腺癌、黏液癌和未分化癌。目前，据国内大部分文献报道，高分化 (管状腺癌、乳头状癌)、低分化 (印戒细胞癌、黏液腺癌)和未分化癌患者的术后3年和5年生存率均有明显差异，肿瘤的组织学分型影响患者预后。

2.4 肿瘤大小 对于肿瘤大小是否影响结直肠癌的预后，国内各方报道不一。宫媛等［21］将直肠癌患者肿瘤最大径以≤4 cm、5～7 cm和≥8 cm分为3组后，随访其5年生存率分别为72%、64%和56%，单因素分析显示肿瘤大小是直肠癌预后的影响因素之一 (P=0.025)。国外有研究显示肿瘤越大，患者的预后越佳，这可能与肿瘤引起的机体免疫反应有关［16］。对于肿瘤大小与结直肠癌患者预后的关系，目前尚无定论。

3 治疗因素

3.1 手术方式 结直肠癌手术方式包括根治术 (主要是Dixon术、Miles术和Hartmann术)、姑息手术和未切除手术。相关研究表明，根治术组的生存率最高，姑息切除组次之，未切除组最差 (χ2值分别为 5.21、5.69和 4.03，P ＜0.05)［8］。目前比较公认的是，根治性手术对预后起到了重要作用，姑息手术对预后是否有影响，目前尚无明确定论。

3.2 术后辅助放化疗 目前结直肠癌通常采用的化疗原则是:I期患者术后不常规进行辅助化疗，Ⅱ期患者根据复发危险性高低选取不同的辅助化疗，Ⅲ期患者常规行辅助化疗。大量文献肯定了术后化疗对结直肠癌患者的生存率有显著影响。Figueredo等［22］对2007年以前的结肠癌辅助化疗的文献分析显示:Ⅱ期患者总生存率 (OS)/相对危险度 (RR)=0.96［95%CI(0.88，1.05)］，3年无病生存率 (DFS)/RR=0.83［95%CI(0.75，1.92)］。虽然无OS的获益，但是发现辅助化疗能显著延长Ⅱ期患者的DFS。2007年美国临床肿瘤学会会议上报告了随访6年的结果，Ⅲ期结肠癌患者总生存率显著获益 (73.0%和68.6%，P=0.029)［23］。对于直肠癌患者的研究同样显示，术后辅助化疗是Ⅱ、Ⅲ期直肠癌预后的影响因素 (P＜0.05)［21］。由于直肠癌与结肠癌的解剖特性不同，致使直肠癌容易复发，所以临床上常辅以放化疗联合控制局部复发和减少远处转移［24］。对124例直肠癌患者，行辅助放疗者与未行辅助放疗者其5年生存率分别为40.4% 和13.3%(Y=7.48，P=0.0062);5年局控率分别为73.5%和37.5%(Y=29.68，P=0.000)，多因素分析显示术后是否辅助放疗是直肠癌预后的独立因素［25］。

对于术后化疗方案的选择目前也有了一定模式，但是对各化疗方案的优缺点研究甚少。目前对高风险的Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者，2004年欧洲委员会和美国食品药品管理局批准了奥沙利铂 (Oxa)联合5－氟尿嘧啶 (5－FU)及LV的方案［24］。但是化疗药物有毒副作用，5－FU可引起心血管并发症，包括心绞痛和心肌梗死，甚至引起心源性休克和死亡，临床表现为胸骨后疼痛、恶心、呕吐、不适、大量出汗、意识丧失，伴有濒死感。目前，鉴于希罗达良好的疗效和安全性，可以在结肠癌的辅助化疗中取代5－FU联合LV方案。总之，各种方案的研究都应以改善患者的预后、降低并发症的发生率为目的。

4 术后康复干预

4.1 干预结果的评估 结直肠癌患者预后的评估指标既包括生存率、中位生存期，也包括患者术后的生活质量。世界卫生组织 (WHO)将生活质量定义为:在不同文化和价值体系中，个人对目标、期望、标准及与关注问题有关的生存状态的体验［26］。生活质量作为一项需要长期随访的多因素指标，应尽可能地制定一种特定模式的量表进行评估。目前评估量表主要有癌症患者生活功能指标 (the functional living index cancer，FLIC)、癌症康复评价系统 (cancer rehabilitaion evaluation sys－tern，CARES)、欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量核心量表 (EORTC QLQ－C30)等。生活质量已被证实为癌症的独立预后因素，作为一种终结评估方法的生活质量评估是所有有关疾病结局指标中最敏感和最有力的指标。

4.2 康复干预的途径 结直肠癌患者术后干预主要包括护理和心理调适。目前对结直肠癌患者的护理主要是对腹壁造口的护理，教会患者安装粪袋，使粪袋紧贴腹壁造口处，不泄漏，加强对污染及造口狭窄的处理，并根据患者粪便的性状随时调整饮食种类，这些都能有效地防止感染，达到改善患者预后的目的。一项采用生活质量问卷对结直肠癌患者预后的研究发现，性格外向患者的生活质量得分高于性格中等和内向的患者，差异明显［27］。提示不仅要从术后治疗与护理方面提高患者的生活质量，还应注意结直肠癌患者术后的心理督导和调适。治疗中患者的心理情绪会随病情的变化而出现波动，医务人员及家属如能随时注意，及时发现问题，有针对性地采取措施解决其心理障碍，则能更好地提高患者的生活质量，从而改善预后。

4.3 心理干预的对象 主要是所有结直肠癌术后患者及其所存在的心理障碍，包括:(1)抑郁与恐惧:术后对生活上的不能自理，特别是肠造瘘患者术后看到腹壁上自己肠黏膜造口，认为自己是残废，不愿与人接触的自卑心理。(2)焦虑与紧张:年轻患者担心癌症转移复发，年长患者担心失去子女的亲近，还害怕术后家庭经济负担过重。这些情绪导致的孤独、悲观甚至绝望，一方面作为持久的心理冲击影响生活质量，同时心理变化可能会转变为躯体症状，如乏力、纳差、恶心、呕吐、睡眠不佳等，引起机体功能失调，从而对预后产生负面影响。

4.4 心理干预的措施 目前可行的心理干预措施有:(1)让患者充分宣泄其病情及存在的心理问题。(2)向患者讲解消化道肿瘤的常识、治疗及康复知识。(3)针对其存在的心理问题进行再保证、解释、指导、建议、疏导、鼓励及改变患者环境等。(4)对于严重焦虑、抑郁患者，辅以抗焦虑、抗抑郁药物治疗。

近年来出现的“癌症俱乐部”可以看做这种干预措施的社会形态，它使得患者通过交流学习正确地认识了自己的疾病。也有一些心理学家对肿瘤患者的睡眠障碍进行治疗，研究发现这种心理指导能提高肿瘤患者生活质量及肿瘤治愈率［28］。

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Prognostic Factors in Colorectal Neoplasms

ZHANG Xie－yi，ZHANG Chen －peng，SUN Xiao－guang，et al.Shanghai Jiaotong University School of Medicine Affiliated Renji Hospital Clinical Nuclear Medicine Research Institute，Shanghai 200127，China

Because of the high incidence and high mortality rate，colorectal neoplasms significantly affects the prognosis of patients and their quality of life in China.The risk factors in the prognosis of colorectal neoplasms still have no clear definitions.Through summarizing these risk factors，we can provide evidence for clinical diagnosis and treatment，which will improve the prognosis of patients suffering from colorectal neoplasms.

Colorectal neoplasms;Prognosis;Risk factors

【编者按】结直肠癌占所有肿瘤患者的10%～15%，其发病率呈上升趋势。现代研究已经证实Th1、Th2细胞平衡失调与肿瘤的发生、发展、扩散及复发均密切相关，但免疫功能变化是否与结直肠癌的病理分期、组织分型及手术治疗有关?化疗对结直肠癌患者肾上腺皮质功能的影响如何?新的结直肠癌治疗手段——以树突细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞为基础的肿瘤细胞免疫治疗效果怎样?结直肠癌预后的影响因素有哪些?本次专题特就上述问题进行探讨。

R 735.35

A

1007－9572(2011)12－4128－03

国家自然科学基金 (81071180);上海市科委项目(10JC1410000)

200127上海市，上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科上海交通大学医学院临床核医学研究所

2011－05－23;

2011－11－07)

(本文编辑:陈素芳)