MELAS型线粒体脑肌病的临床特点及诊断分析

胡 浩

郑州人民医院神经内科 郑州 450002

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial myopathy，ence－phalopathy，lactic acidosis and strokelike episodes，MELAS）是最常见的线粒体病之一，是一种具有高度临床变异性和遗传异质性的疾病。但在临床实践中，由于MELAS的临床表现具有多样性，以及对本病认识不足或因受限于检查方法等原因而常常误诊为其他疾病。本文就我院近年收治的10例MELAS患者的临床特点及鉴别特点分析如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组10例患者，男6例，女4例；年龄21～36岁，平均27.5岁；就诊时间6～28个月。10例中均无明确家族史。

1.2 临床表现 主要为抽搐、头痛、偏盲、偏瘫、运动不耐受、智能减退。部分患者合并发热、听力下降、进行性眼外肌麻痹、身材矮小等，均曾在外院就诊，多诊断为病毒性脑炎、脑梗死、中枢神经系统血管炎、炎性假瘤、脑白质营养不良等，药物治疗效果差。

1.3 辅助检查 实验室检查见血乳酸含量、肌酶水平升高；肌电图检查有肌源性损害、神经源性损害或二者兼有；诱发电位检查多有异常；脑电图检查见弥散性或局灶性异常；影像学检查，头颅CT及MRI检查均有大脑半球脑梗死样改变。

2 结果

首发症状：抽搐6例（60%），一侧肢体无力2例（20%），头痛2例（20%）；出现卒中样发作9例（90%），头痛10例（100%），运动不耐受6例（60%），偏盲7例（70%），智力下降或痴呆6例（60%），身材矮小4例（40%）；合并糖尿病3例（30%），合并心脏传导阻滞2例（20%）。

辅助检查：血乳酸含量增高6例（60%），肌酶升高3例（30%）；肌电图肌源性损害6例（60%），神经源性损害3例（30%），二者兼有1例（10%）；视诱发电位异常7例（70%），听诱发电位异常1例（10%）；脑电图均有弥散性或局灶性异常，头颅CT检查均有脑梗死表现，头颅MRI检查均有大脑半球脑梗死样异常信号改变。

3 讨论

3.1 临床特点 MELAS是一种以卒中样发作和乳酸酸中毒为临床特征的线粒体脑肌病，系母系遗传，但散发患者也很多见，约75%的病人未发现明确的家族史。大多数病人早期生长发育正常。临床表现可以多种多样，首发症状表现为抽搐、间断性头痛、偏瘫、运动不耐受等。伴有轻度肌肉萎缩或卒中样发作、轻偏瘫、偏盲、失语等；上述临床症状出现后反复发作，患者逐渐出现智能下降甚至痴呆；部分病人伴有其他发育异常，如性早熟、身材矮小、弓形足、发际低等。本病在头颅MRI上表现为病灶范围广泛，且不按血管分布区分布，新旧病灶同时存在，以颞顶枕叶受累为主，且无明显占位效应，DWI呈明显高信号［1］，可见脑室扩大和脑萎缩，但脑萎缩程度与年龄不相符，大多数病人头颅MRA表现正常，MRS在病灶处可见有明显的乳酸峰。在MRI T2弥散加权像中大脑、小脑皮质紧邻白质处出现异常及多灶性的高信号区是MELAS在MRI上的独特表现。Hirano等［2］提出了下列诊断MELAS的标准：（1）28岁之前出现的卒中样发作；（2）具有以癫或痴呆为特征的脑病表现或两种临床特征均存在；（3）存在高乳酸血症或破碎红纤维，两者有其一或均存在。并且建议在存在以下三种征象的两种或以上时诊断更为确切：（1）早期发育正常；（2）反复头痛发作；（3）反复出现呕吐。目前该诊断标准已经被广泛采纳。

3.2 鉴别诊断 由于 MELAS的临床表现多种多样，而且在诊断过程中经常需要进行一些特殊的辅助检查，因此在临床工作中容易与如下几种疾病混淆而发生误诊误治。

3.2.1 病毒性脑炎：是最容易与MELAS混淆的疾病之一，单纯疱疹病毒性脑炎（herps simplex encephalitis，HSE）是病毒性脑炎中较常见的一种，与MELAS非常相似，但仍有很多不同点：①在临床表现上，MELAS常以偏头痛样发作为首发症状，伴有视物模糊、听力障碍、运动不耐受和（或）内分泌及代谢异常（如糖尿病、甲状腺功能低下等）、身材瘦小的表现及家族史，且常反复发作。而HSE患者则很少出现视力及听力障碍，偶可伴有幻嗅，最突出的表现是脑膜刺激征和各种程度的意识障碍，很少复发。②影像学方面，MELAS的病变主要分布在大脑后半部的颞枕顶叶皮层，单侧或双侧受累，病灶不按大血管分布，而呈脑回样水肿且无明显占位效应，以皮层为主伴有皮层下受累。在亚急性期，T1WI可见皮层沿着脑回呈现高信号，在多次发病后，以往的病灶可能完全消失，或仅遗留有皮层层状坏死，伴有不同程度的脑萎缩。钙化则是MELAS的另一个影像学特征，有助于鉴别诊断，最常见的部位是苍白球，其次是丘脑和齿状核。此外，MELAS患者行MRS检查病灶在1133ppm处出现的乳酸双峰具有高度的敏感性［3］，提示线粒体功能异常导致细胞呼吸链代谢障碍，组织缺氧后出现无氧酵解加强，但这在鉴别诊断上特异性并不强。HSE的病灶最常累及颞叶中、下部，其次为额叶眶部，脑实质深部也可受累，但一般止于壳核外侧缘，很少向前或后进展，有轻中度的占位效应。HSE在急性期就可出现脑组织坏死及病灶内小出血灶，在亚急性期有时也会出现类似MELAS的表现，在病灶边缘T1WI见高信号表现，但这种情况比较少见。③脑电图表现，MELAS可表现为全脑弥散性异常脑电图，可伴有局灶性改变，可见癫脑电图特有的棘慢波综合、尖慢波综合等。HSE则表现为以颞叶为中心的弥散性高波幅慢波，以及一侧或双侧同时出现棘波、锐波或慢波。因此遇见临床表现类似于HSE的患者，而脑电图表现不典型时，要注意考虑线粒体脑肌病的可能性。

3.2.2 中枢神经系统血管炎：中枢神经系统血管炎（central nervous system vasculitis，CNSV），属于神经系统相对少见的疾病，和MELAS型线粒体脑肌病一样均可以急性脑卒中为起病方式，都存在有脑损害的基础，给予恰当的治疗后临床症状可以缓解或改善。但在临床实践中二者不易进行鉴别，特别是在常规检查及头颅影像学上均无特异性表现，但两者的治疗方法及预后截然不同，因此明确诊断显得极为重要。①在临床表现上，CNSV多为急性起病，常见的首发症状为头痛、肢体无力，癫发作较为少见，这正符合血管性疾病的临床特征。病程中有复发—缓解的过程，大部分患者对激素治疗效果好，甚至非常好。MELAS则起病相对缓慢，病程长，突出的首发症状是癫发作和头痛，这正是诊断线粒体脑肌病的重要指征。②电生理检查方面，两种疾病的脑电图均有异常表现。CNSV主要表现为弥漫性损害，伴局限性改变；MELAS存在有弥散性损害的同时可捕捉到性放电的证据，与其临床表现相一致。因此，脑电图对于 MELAS的诊断有极大帮助［4］，对两种疾病的鉴别诊断有重要意义。同时MELAS在肌电图上多有肌源性损害的证据，少部分病例可表现为神经源性损害或两者兼有，甚至个别患者在重复电刺激时会出现类似于重症肌无力的表现［5］，提示该病可合并神经肌肉接头损害，使用能量合剂可使症状缓解，但使用抗胆碱能药物治疗无效。③影像学方面，两种疾病在头颅MRI上均可表现为病变范围广泛、对称或不对称、单发或多发、强化或不强化的异常病灶，但MELAS病灶往往不符合的血管分布。CNSV的病灶可累及大脑皮质、白质、脑干（桥脑、延髓）、甚至肺脏，分布范围比MELAS更为广泛。影像学上这些多发的病灶与炎症所累及血管的大小有相关性，CNSV主要累及软脑膜及皮层、皮层下的中、小动脉（直径＜200μm），影像学上表现为弥散性病灶及局限性病灶并存。由于是血管壁的炎性损伤，病灶反复发作，通过MRI弥散加权成像结合表面弥散系数，可以反映出血管炎症在不同时期的病变。此外，MRA和DSA是CNSV两个重要的检查手段［6］，典型的血管炎性改变表现为多发性的小血管交替狭窄和扩张，管壁不规整，或表现为血管闭塞。不过，近40%被证实为原发性CNSV的血管造影却是正常的［7］，而且血管异常决非CNSV的诊断依据，只能提示有血管病变存在，仍需与多发性脑梗死进行鉴别。MRA对线粒体脑肌病的诊断则无特异性［8］。

3.2.3 脑梗死：对于临床表现类似于缺血性脑卒中的患者，尤其对于病灶位于颞顶枕叶的中青年患者，如果在认真排查后，未发现明确的缺血性脑卒中的危险因素及病因，则应高度警惕MELAS的可能性。①脑梗死首发症状多为局灶性神经功能缺损的表现，可以伴有头痛和癫发作，而MELAS首发症状多为头痛及癫发作，相当一部分患者同时伴有发热。②在影像学上，脑梗死的病灶累及血管分布区内的灰质和白质，而MELAS的病灶呈多发性，仅限于大脑、小脑皮质及皮层紧临白质处，且深部白质相对保留，这恰恰是MELAS明显区别于缺血性脑血管病的地方。

以上就MELAS型线粒体脑肌病的临床特点以及容易与其混淆的三种疾病在临床表现及辅助检查方面做了一个简单的概括和比较，以期使临床医生在工作中提高对MELAS的警惕性。对于MELAS来讲，虽然最终明确诊断仍有赖于肌肉活检或基因测序，但对于广大基层医院的医生来说使用普通的检查手段对MELAS进行早期的鉴别显得更为重要。

［1］吕海东，李建章，张三军，等.MELAS型线粒体脑肌病的临床、影像学和肌肉病理分析［J］.中国实用神经疾病杂志，2009，12（3）：1－3.

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