兰索拉唑关键中间体的合成工艺改进

赵海桥，王飞龙，范兴山，刘存领，3

(1.山东方明药业集团股份有限公司，山东菏泽274500;2.山东大学药学院，山东济南250012; 3.沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016)

兰索拉唑重要中间体2－［［［3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)－2－吡啶基］－甲基］巯基］－1H－苯并咪唑是新型质子泵抑制剂兰索拉唑的前体，本品经氧化生成兰索拉唑，兰索拉唑抑制胃酸分泌、促使溃疡愈合比其他质子泵抑制剂更快、作用更强、持续时间更长，原型药及其代谢物在体内无蓄积.对其合成工艺进行改进，节约能源，降低成本，具有一定的实用性和研究价值.

1 合成路线

有关兰索拉唑重要中间体的合成文献［1～4］报道较多，文献［1］报道的合成方法是由2－氯甲基－3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)吡啶盐酸盐和2－巯基苯并咪唑在乙醇的氢氧化钠溶液中回流反应，浓缩析晶而成.文献［3］报道的合成方法是由2－氯甲基－3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)吡啶盐酸盐和2－巯基苯并咪唑在甲醇的氢氧化钠溶液中回流反应，浓缩析晶而成.本文作者对该合成路线所用的溶剂及反应条件进行改进:由原来的有机溶剂的氢氧化钠溶液改成氢氧化钠的水溶液，回流反应改为室温反应.改进后的工艺明显易于操作，且收率可稳定在98%以上，更具有实用价值.

2 实验部分

熔点检测用YRT－3药物熔点仪，所用试剂为化学纯.

向1 000 mL三颈瓶中加入600 mL纯化水，搅拌状态加入2－氯甲基－3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)吡啶盐酸盐55.2 g，搅拌30 min，滴加20%氢氧化钠溶液200 mL，分次加入2－巯基苯并咪唑34.5 g，室温反应3 h，抽滤，水洗至中性，60℃干燥后即得本品70.3 g.收率为99.6%.mp:151～153℃(文献［3］:mp:150～152℃，收率为96.3%).MS m/ z:353.1H NMR(DMSO－d3)δ:2.32(3H，s)、4.41(2H，q，J= 7.8Hz)、4.50(2H，s)、6.69(1H，d，J=5.7Hz)、7.15(2H，dd，J =3.2，5.9Hz)、7.48(2H，dd，J=3.2，5.9Hz)、8.32(1H，d，J= 5.7Hz)、13.55(1H，s).

3 讨论

这步反应，文献报道的多是在甲醇、乙醇或丙酮等有机溶剂中反应，势必会给生产人员带来身体上的损伤，改用水则避免了接触有机溶剂，同时又提高了收率，减少了对环境的污染.

［1］ 蔡霞，李桂冬，任业明.兰索拉唑的合成［J］.齐鲁药事，2005，24(12):743－744.

［2］ 张永圣，元英进.兰索拉唑的合成工艺研究［J］.医药世界，2006，8(5):50－51.

［3］ 段凤辉，郝立新.兰索拉唑的合成［J］.黑龙江医药，2000，13(5):273－274.

［4］ 杜有国，宗在伟，陈祥峰.R－(+)－兰索拉唑的合成研究［J］.化工时刊，2010，24(7):17－18，24.