冠心病抗栓治疗研究进展

宋仁义

(广西桂东人民医院心内科,广西 梧州 543001 E-mail:songrenyi2010@qq.com)

冠心病的病死率在西方工业发达国家占首位,在发展中国家也呈逐年升高的趋势,WHO已将心血管疾病列为未来全世界的最主要死因。急性冠脉事件的发生与冠状动脉血栓形成密切相关,抗栓治疗贯穿冠心病各种治疗的始终,包括急性心肌梗死(MI)的溶栓、介入治疗及手术治疗等,目前对抗血小板、抗凝等治疗的适应证和方案方面要求更为严格,笔者就近年来冠心病的规范化抗栓治疗研究进展作一综述如下。

1 血栓的形成

动脉粥样硬化斑块一旦破裂,使血管内皮下胶原组织暴露即可引起血小板黏附、聚集及血栓形成,造成冠脉完全或不完全性阻塞,发生心肌梗死或不稳定心绞痛等,严重时可危及生命。在多种状态下斑块容易受损并破裂[1]:粥样物质在斑块中占较大比例时或粥样物质中脂质以胆固醇酯形式存在时;纤维帽较薄(＜25μ m)且承受较大的张力或大量钙化引起僵硬度增加;斑块炎症以及炎性细胞(如单核—巨噬细胞和激活的 T淋巴细胞)等浸润。上述情况加上急性冠脉综合征(ACS)患者凝血因子活性增强和血小板激活、纤维蛋白形成,以及吸烟、高血压、糖尿病等危险因素,均可促进斑块破裂及血栓形成,导致患者处于ACS和心脏性猝死的高危状态。急诊冠状动脉介入术(PCI)可及时开通梗塞相关血管、保护新功能,但球囊扩张后血管损伤、挤压斑块及术后抗凝成分等也可触发血小板积聚、黏附及活性物质的释放。依据时间窗不同可分为急性支架内血栓(24h内发生)、亚急性支架内血栓(24h～30天)及晚期支架内血栓(30天～1年)。研究显示PCI术后亚急性血栓形成的发生率＜1%,而晚期血栓形成的术后最初4年中每年以0.15%～0.2%递增,更晚期的血栓形成发生还有待进一步研究。近年来晚期血栓受到了越来越多的关注,Mauri L等[2]研究指出冠脉内应存在缺乏愈合的粥样斑块,在血管内照射治疗或PCI术后由于斑块的延迟愈合可导致晚期血栓形成。其形成可能与内皮化延迟、晚期支架贴壁不良、聚合物的持续存在及过早停止双重抗血小板治疗等因素有关[3],美国多家协会共同颁布的预防支架植入术后过早停用双重抗血小板治疗的建议中指出,鉴于支架术后停用双重抗血小板药物可能导致支架血栓、心肌梗死甚至死亡,术后应使用双重抗血小板药物1年[4]。

2 抗血小板治疗

2.1 阿司匹林 阿司匹林仍是目前重要的抗血栓药物之一,大规模临床研究证实了其在冠心病防治中的基石地位,其疗效也为国内外治疗指南所认可。目前超过100项随机对照研究汇总,结果发现长期应用阿司匹林可使心血管高危患者发生严重血管事件联合终点发生率降低25%,其中非致死性MI降低1/3,非致死性卒中降低1/4,血管事件病死率降低1/6[5]。阿司匹林通过抑制血小板的环氧化酶(COX)而阻断花生四烯酸转变为前列腺环素(PGI2)和血栓烷A2(TXA2),起到不可逆地抑制血小板聚集的作用。近几年的研究发现阿司匹林除了具有抑制血栓形成的作用还有抗动脉粥样硬化(AS)的特性,在AS形成的各个环节均有干预效应。氧化型低密度脂蛋白(OXLDL)在AS形成过程中起关键作用,可上调LDX-1基因表达及促进氧自由基(OH)的形成,阿司匹林可显著抑制OX-LDL诱导的LDX-1基因表达及蛋白质合成,从而降低OH自由基的生成,同时阿司匹林也是OH自由基强大的清除剂。一项稳定性心绞痛(SA)患者预防性应用阿司匹林的前瞻性研究发现,每天服用阿司匹林75mg者在平均随访时间50个月中,MI和猝死的发生率下降了34%,而死亡和中风发生的总人数下降了22%～32%[6]。行PCI尤其是药物支架(DES)治疗的SA或ACS患者均需进行强化抗血小板治疗,多数学者主张在术前2h或24h内给予300mg阿司匹林,推荐继续服用1个月,之后可酌情减量至75～150mg/d,术后长期服用维持。阿司匹林是目前冠心病及脑血管一级预防和二级预防的最有效的药物之一,推荐剂量为75～150mg/d[7]。许多研究发现并非所有服用阿司匹林的患者均可取得一致的抗血小板聚集效果,部分患者虽经正规、足量的阿司匹林治疗仍发生心脑血管事件,可能与阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)有关,其发生率各项报道不一,约5%～45%[8],但对临床预后影响具有相当重要的临床意义,其危险因素及机制有待进一步研究证实。

2.2 二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗药 目前常用的ADP受体拮抗药有氯吡格雷和噻氯匹定两种。噻氯匹定在常规用药后2天即可有效抑制血小板聚集,并于4天达到最强,停药后1～2周内抑制作用消失,该药物由于常发生胃肠功能紊乱、血小板减少、粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等不良反应,近年来已逐渐被氯吡格雷代替。氯吡格雷作为一种新型噻吩吡啶类衍生物,其活性代谢产物可选择性与ADP受体P2Y结合,阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用,并抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合以及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化,从而抑制血小板聚集[9]。同时氯吡格雷还对非ADP途径的血小板聚集也有抑制作用。Sabatine等[10]报道12h内的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者分别给予氯吡格雷和安慰剂,氯吡格雷先给予300mg的负荷剂量,之后以75mg/d维持,结果该组患者2～8天内梗死相关动脉闭塞、出院时死亡及再发MI的危险比安慰剂组下降36%,30天内心血管死亡、MI及需要血运重建的严重心肌缺血复发危险降低20%,而且氯吡格雷并未增加严重出血及颅内出血的发生率。一项国产氯吡格雷治疗冠心病疗效及安全性的Meta分析[11],包括14个随机对照实验(RCT)和2 575例患者,结果显示国产氯吡格雷与进口氯吡格雷在血小板聚集率、主要心血管不良事件(MACE)及不良反应发生率方面比较差异无显著性,提示国产氯吡格雷治疗冠心病同样疗效确切、安全可靠。

2.3 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 血小板膜上的糖蛋白(GP)受体与血小板活力密切相关,而GPⅡb/Ⅲa受体(αⅡb,β3,CD41/CD61)与纤维蛋白原等的结合是各种血小板激动剂引起血小板凝集过程中的最终共同途径,介导血小板聚集和血栓形成。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在ADP等血小板激活剂存在的前提下与GPⅡb/Ⅲa受体上配位结合位点结合而起到抑制血小板聚集的作用,目前已经广泛应用于冠心病、不稳定心绞痛、急性MI及冠心病的介入治疗并发症预防等,常用的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂包括3类:GPⅡb/Ⅲa受体的单抗(如阿昔单抗、Reopro),自然界含有Arg-Gly-Asp(RGD)序列的多肽(如抗整合素、disintegrin)以及人工合成的含有RGD或Lys-Gly-Asp(KGD)序列的多肽(如埃替非巴肽、eptifubatide和替罗非班、tirofiban)等。研究发现高危非STEMI行PCI者,分别给予阿昔单抗(先0.25mg/kg,后 0.125mg/kg,静脉滴注)、埃替非巴肽[180μ g/kg,后 2μ g/(kg·min)连续静脉滴注 24h]及替罗非班[25μ g/kg,后0.15μ g/(kg·min)连续静脉滴注18h)]后施行 PCI,结果血小板水平抑制率分别达到86.9%、92.6%及95.5%[12]。

2.4 西洛他唑 西洛他唑是选择性磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制剂,可引起富含 PDEⅢ的细胞(如血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞、脂肪细胞等)内cAMP水平上升,并可逆性抑制 ADP、花生四烯酸、胶原、肾上腺素、凝血酶等诱导的血小板初期和二期的聚集和释放反应。该药能选择性抑制血小板,通过降低血小板聚集活性以及血浆血栓素B2和髓过氧化物酶水平而提高6-K-前列腺素 F1α(PGF1α)含量,比阿司匹林更能有效抑制冠心病合并糖尿病患者的血小板聚集,显示良好的抗血栓作用。西洛他唑常规剂量为100mg/次,1～2次/d,抗血小板作用于服药后6h起效,并呈可逆性反应,停药后对48h血小板功能可恢复正常,是血栓栓塞性疾病的新选择,尤其对于不能应用噻吩吡啶类药物或伴有外周动脉闭塞性疾病的患者,西洛他唑可以作为替代药物,但出血性疾病及妊娠期妇女禁用。该药主要不良反应有头痛、心悸、胃肠刺激、心动过速、肝功能受损等,长期使用对其他系统及器官的副作用有待进一步研究。

3 抗凝治疗

3.1 普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH) UFH主要通过与抗凝血酶-Ⅲ结合抑制已经形成的凝血酶,可以抑制凝血酶原激酶的形成及干扰凝血酶对Ⅷ因子的激活,预防血小板聚集和破坏。AHA/ACC和ESC指南均推荐在抗血小板治疗的基础上短期应用UFH治疗ACS,疗效优于不用UFH。静脉滴注UFH可作为非STEM I的常规治疗,静脉给药可迅速起效,也可皮下、肌肉注射,但口服不吸收,近年来UFH使用的局限性逐渐被人们所认识,其局限性在于:抗凝活性主要依赖于抗凝血酶-Ⅲ,对血小板因子4较为敏感,个体差异较大,需要监测活化部分凝血酶时间(APTT)。LMWH是由UFH裂解和纯化而得的低分子量肝素组成的混合物,目前常用的有依诺肝素(钠盐)、那曲肝素(钙盐)及达肝素(钠盐)等。Extrct-TIMI25[13]和STEEPLE[14]进行为期 1年的研究结果发现急性STEM I在接受PCI的患者中依诺肝素与普通肝素比较,可使死亡及非致命性MI的危险降低23%,且不增加出血风险,有力证实了STEMI使用依诺肝素比普通肝素更具疗效。与UFH比较,LMWH对凝血酶的抑制程度较小,造成APTT延长的程度较轻,而且可不依据抗Xa的监测来调整剂量,目前认为大多数适用于UFH的临床情况均可以LMWH替代。LM WH具有更长的半减期,引起血小板减少及骨质疏松的发生率较低,皮下注射即能有效吸收,但由于LMWH主要通过肾脏清除,肾功能不全者可使药物清除率降低,此时应谨慎选择LMWH。

3.2 维生素K拮抗剂 华法林是双香豆素类中效抗凝剂,可通过抑制维生素K环氧化物还原酶,竞争性对抗维生素K的作用而抑制肝细胞凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C和S的合成,同时降低凝血酶诱导的血小板聚集反应,从而发挥抗凝及抗血小板聚集作用。华法林抗凝作用在口服12～24h起效,剂量反应关系变异很大,需严密监视,对凝血因子无直接作用,需要在已合成的凝血因子消耗后才能产生抗凝作用,一般不单独用于急性抗栓,急性抗栓时先使用LMWH,LM WH联合华法林至少4天后才可单独使用华法林。华法林虽作用缓慢但持久,适用于需要长期持续抗凝的以下患者[15]:防止血栓的形成与发展,用于治疗冠心病、肺栓塞及深静脉血栓形成;治疗术后或创伤后的静脉血栓形成,可作为MI的辅助用药;对曾有血栓栓塞性疾病患者及术后血栓并发症危险者可作为预防性用药。2007ACC/AHA STEMI治疗指南中指出对于STEMI合并有房颤、房扑或左室血栓者,可在阿司匹林和氯吡格雷的基础上加用华法林,但此时患者出血风险增加,应加强监测INR(控制在2.0～2.5)。

3.3 直接凝血酶抑制剂(DTI) 水蛭素(hirudins)是一种由水蛭唾液腺分泌的强效特异性凝血酶抑制剂,不依赖任何辅助因子而与凝血酶以共价键的形式形成1∶1不可逆的复合物,阻断凝血酶催化的其他凝血反应,从而抑制血小板聚集和释放,另外凝血酶对DNA合成的抑制作用也可被水蛭素所抵抗[16]。临床研究发现水蛭素治疗剂量可使APTT和ACT等凝血指标相应延长,并与血浆药物浓度具有良好的相关性。何群等[17]应用水蛭素治疗32例不稳定心绞痛(UAP),总有效率为90.62%,全血黏度、血浆黏度及血小板聚集率均显著降低(P＜0.01)。比伐卢定(bivalirudin)的有效成分为水蛭素衍生物片段,其抗凝疗效确切,出血事件较低,与凝血酶的活性部分及阴离子结合部位相作用,Replace-2实验亚组结果分析显示对于合并肾功能损害并接受PCI的患者应用比伐卢定进行抗血栓疗效满意,并且未发现有关增加长期病死率的迹象。Feldman DN等[18]通过比较肝素和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂或比伐卢定和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的联合抗栓治疗并随访1年的效果,发现比伐卢定单药治疗在符合缺血病死率及出血方面差异无显著性。应用比伐卢定替代肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂用于接受有创治疗的中危至高危的ACS患者,可在获得同样缺血和存活结果的同时降低出血风险。

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