冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点

王新全,许文东,唐 娜

(山东齐都药业有限公司,山东淄博 255400)

冻干制剂是注射用无菌粉末的一种,系指药物通过冷冻干燥制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌块状物[1],是非最终灭菌的无菌产品.它作为一种非常重要的制剂剂型,正被越来越多地应用到各种药品的生产制造中.因冻干制剂生产过程中降低微生物、内毒素污染和微粒污染的技术复杂性高,过程控制显得尤为重要.

根据 ISPE统计数据分析,世界各大制药厂的冻干制剂无菌培养基充填实验结果表明,每一个无菌工艺过程所产生的风险比例为:无菌混合、配液风险占 10%;设施设备无菌组装风险占 10%;无菌灌装风险占 50%;冻干风险占 30%.为确保所生产的药品质量的安全性、有效性、稳定性和可控性,必须从生产管理抓起,抓工艺管理、人员管理和细节管理.

1 抓工艺管理

新版 G MP第十条明确规定“药品生产质量管理的基本要求:制定生产工艺;系统的回顾并证明其可持续稳定的生产出符合要求的产品,生产工艺及其重大变更均经过验证.”既然是经过验证的生产工艺,是可行的.就要认真根据已定的生产工艺参数及操作过程执行.不可随意更改,可以根据回顾性验证对发生漂移的参数进行调整,但必须要有充足的数据进行说明、论证及风险评估,并且要进行审核、批准、备案.

生产工艺规程是生产过程中的指导性文件,它是编写岗位操作法和制定岗位生产记录的依据,是规范生产行为的“法”,是生产管理的基础.所以,G MP中又明确规定“所有药品的生产和包装”均应按照批准的生产工艺规程进行操作并记录,以确定药品达到规定的质量标准,并符合药品生产许可和注册批准的要求[2].

1.1 原辅料及称量 原辅料的最低要求应为药用级的无菌原辅料,进行供应商审计时,严格评估对原辅料生产过程中的污染水平,并对原辅料的运输、保存过程严格控制.

称量应在D级区进行,不论是从交叉污染的角度还是经济效益角度分析,都不能无谓的提高原辅料称量区域的级别;在称量的过程中严格执行“复核、复查”制度.

1.2 内包装材料的处理 内包装材料材质、密封性等是保证无菌药品质量安全的保证要素,其清洗、灭菌工艺是提高药品无菌保证水平的一个重要因素.

1.3 配制及过滤 在控制原辅料质量的基础上,最好采用一步配制法,减少药液与设备内表面大面积的接触;不使用活性炭,减少活性炭带入的可溶性杂质及微生物的污染.

最少使用两级除菌过滤器,并合理的配备预过滤器 (材质及过滤精度),以增加梯度过滤的安全性,降低终端过滤除菌负担,提高无菌保证;生产前后的在线气泡点检测及纯蒸汽消毒,以确保过滤的效果;除菌过滤器过滤前后增加压力表,在系统消毒过程中,控制压差,保护滤芯的完好性,在生产过程中监控过滤系统的完好性.

1.4 灌装与半加塞 灌装应在 B级背景下的 A级区域进行;最好采用在自动和安全的隔离措施下灌装和半压塞,并且半压塞后的半成品输送过程中应完全在 A级保护之下完成.

1.5 轧盖 冻干结束并自动压塞后的半成品,胶塞密封性欠差,并且仍有脱落的可能,存在产品污染的风险,因此,未完全轧盖的半成品应至少在 C级下的A级区域进行;轧盖过程中会产生大量的金属微粒,对洁净区的环境产生影响,所以当无菌灌装间与轧盖间有一墙之隔时,灌装间应保持足够的压差并采取防气流倒流的措施.

2 抓人员管理

根据美国 FDA数据分析,非最终灭菌制剂生产过程人员的污染达到药品总污染原因的 95%左右,人员造成污染的主要原因有:皮肤碎屑、头发、呼吸、衣服,每天每人身上掉落的颗粒为 107～109个,人身上微生物 2～3个/cm2,根据研究表明,当一个人穿着无菌服在无菌室做以下动作时,可以产生大于 0.5μm微粒的数量,如:坐着,很慢的移动手臂或身体,可以产生 105～106个/min;很慢的行走可以产生 106～107个/min;不规则的猛烈运动产生 107个/min或更多.洁净室内当工作人员穿无菌服静止时的发菌量为 10～300个/(min·人),躯体一般活动时的发菌量为 150～1 000个/ (min·人),快步行走时发菌量为 900～2 500个/(min·人)[3].所以如何有效控制人员对药品的污染,减少人员操作对药品造成的二次污染成为一个亟待解决的问题.

2.1 配制过滤系统的清洗和消毒过程中人员的污染 由于配制过程中滤芯的过滤能力是有限的,一旦超出它的限度,有一些微生物会成为漏网之鱼,无菌保证水平将大大的降低,因此药液中微生物的含量要规定到一定的限度内.这就要求在操作过程中要降低人员的污染,最大可能的实现在线清洗、灭菌和气泡点检测,避免人员操作而造成二次污染.

2.2 无菌洁净室的制造过程中,操作人员的污染 灌装半加塞岗位是无菌操作的核心区域,在过去洁净区理念,包括新版 G MP实施后将来的一段时间内,无菌洁净室内依然是以人工操作为主,A级区内隔离措施做的不到位,层流效果不好,B级区域对人员的要求不严格,起不到真正的保护作用.特别是一些药厂仍然是让操作人员把一盘一盘的未完全上塞的半成品,从灌装机送往冻干机的隔板上,并且操作人员比较多,转运时间比较长,人员操作带来的风险也比较大.因此,在无菌灌装及输送区域充分使用自动化设备,增加隔离设施,减少人员操作是解决人员对药品污染的关键.

3 抓细节管理

3.1 关系到药品质量的细节管理贯穿到车间建设、生产的整个过程 比如说生产区域的划分,人员的穿衣、脱衣过程,进入无菌区人员、物品、清洁剂、消毒剂的处理;A、B级区域内的最佳换气次数;最终产品的检漏实验等,都是影响产品质量的关键环节.

3.2 其他的细节 比如西林瓶的重复使用规定及要求,西林瓶使用超声的清洗次数及最大超声频率、清洗水的温度;西林瓶处在隧道烘箱内高温环境下的最长时间;冻干胶塞的重复使用规定,使用的灭菌介质纯蒸汽的质量;减少各个环节的操作时间等.

冻干粉针剂生产工艺对无菌条件要求非常高,需要在硬件设施和生产管理等各个方面严格控制,最大限度的减少各种污染可能.选择正确的过程工艺参数,保持生产环境的无菌状态和严格有效的无菌工艺验证,提高操作人员的质量意识,是保证冻干粉针剂生产无菌要求的关键.

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典 2010版 (二部) [S].北京:中国医药科技出版社,2010.

[2] 中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范 2010版[S].中华人民共和国卫生部令第 79号,2010.

[3] 国家食品药品监督管理局.药品生产质量验证指南2003版[M].北京:化学工业出版社出版,2003.