同型半胱氨酸和胱抑素C预测糖尿病微血管病变的意义

张文礼,马建华

(南京医科大学附属南京市第一医院内分泌科 210006)

同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代谢的中间产物,是一种血管损伤性氨基酸,高同型半胱氨酸血症是糖尿病大血管病变的独立危险因素[1]。胱抑素C(Cys C)属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一,是早期判断肾小球滤过功能损害的敏感指标,参与 Hcy的代谢过程[2]。目前有关 Hcy和Cys C与糖尿病微血管病变关系的研究大都局限在糖尿病肾病(DN),而与同为糖尿病微血管病变的糖尿病视网膜病变(DR)、糖尿病周围神经病变(DPN)的研究少有报道。本研究通过检测DR、DPN、DN患者的 Hcy、Cys C水平,分析两者的相关性,探讨Hcy、Cys C在预测DM AP中的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 糖尿病组:全部病例均选择2007年3月至2010年6月本院门诊或住院的糖尿病患者,糖尿病诊断根据2005年WHO诊断和分型标准确诊。全组160例,年龄30～75岁。根据是否合并糖尿病微血管病变(DMAP)分成4组,每组各40例。糖尿病无并发症组:男26例,女14例,平均年龄52.8岁,平均病程5.6年。DR组:男 19例,女 21例,平均年龄53.1岁,平均病程8.7年。DPN 组:男17例,女23例,平均年龄55.2岁,平均病程 9.1年。DN组:男 22例,女18例,平均年龄56.4岁,平均病程9.3年。

健康对照组:40例健康者均选择本院2009年糖尿病社区流行病调查中口服葡萄糖耐量试验(OGTT)正常者。年龄、性别构成、体质量指数、吸烟情况均与糖尿病组相似。

所有入选患者均无冠心病、脑血管病、外周血管病变等大血管病变,近3个月内均未服用叶酸、维生素B12。

1.2 方法 所有受试者均测量体质量、身高、血压,计算体质量指数(BMI)。清晨空腹采血,采用葡萄糖氧化酶法测定血糖、免疫凝聚抑制法测定糖化血红蛋白(HbA1c)和免疫比浊法测定Cys C,应用化学发光法检测Hcy,分析仪及试剂盒均由美国DPC公司生产。

1.3 诊断标准 DR组:眼底照相或造影有糖尿病视网膜病变。DPN组:临床有肢体麻木、刺痛症状,神经电生理检查提示有神经源性损害,并排除颈椎病、腰椎间盘突出所致的肢体麻木。DN组:尿清蛋白排泄率(UAER)大于或等于20 mg/min。

1.4 统计学处理 采用SPSS11.5统计软件进行统计分析。计量资料以表示,两因素间的相关性采用Pearson相关分析,组间比较采用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

糖尿病组与对照组相比,BMI差异无统计学意义,空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)均高于对照组。糖尿病微血管病变组(DR、DPN、DN组)与无微血管病变组(无并发症组)之间FPG、HbA1c差异无统计学意义,但病程差异有统计学意义;糖尿病微血管病变各组之间病程、FPG、HbA1c差异无统计学意义。糖尿病无微血管病变组血浆Hcy、Cys C浓度明显高于健康对照组(P＜0.05),而糖尿病微血管病变组血浆Hcy、Cys C浓度又明显高于糖尿病无微血管病变组(P＜0.05)。Pearson相关分析显示,血浆 Hcy与 BMI、FPG、HbA1c、Cys C、病程呈正相关,控制BMI、FPG、HbA1c、病程后,Cys C仍然与Hcy有相关性。见表1。

表1 各组临床和实验室资料的比较(,n=40)

表1 各组临床和实验室资料的比较(,n=40)

▲:P＜0.05,△:P＜0.01,与健康对照组比较;△:P＜0.05,与无微血管并发症组比较。 -:表示无数据。

组别 BMI(kg/m2) FPG(mmol/L) HbA1c(%) 病史(年) Hcy(mmol/L) Cys C(mg/L)健康对照组 23.3±0.4 5.2±0.5 5.4±0.6 - 11.4±1.2 0.84±0.21糖尿病无并发症组 23.2±0.7 7.2±1.9 7.4±2.1 5.6 14.7±4.3▲ 1.35±0.54▲DR组 23.5±0.5 7.6±1.8 7.5±1.9 8.7 18.9±1.1△ 3.16±0.29△DN 组 23.4±0.6 7.9±2.1 7.6±1.7 9.3 19.2±1.7△ 3.51±0.31△DPN 组 23.5±0.5 7.8±1.7 7.9±1.6 9.1 19.0±1.9△ 3.42±0.17△

3 讨 论

Hcy是含硫必需氨基酸——蛋氨酸在体内代谢的中间产物。正常血中Hcy浓度有赖于细胞内Hcy吸收和代谢的动态平衡,任何导致其代谢所需酶或辅助因子缺陷以及代谢底物异常的因素均可以影响其浓度,如叶酸、维生素 B12、饮酒、吸烟、利尿剂等均会引起血浆Hcy升高。本研究在排除这些影响因素后显示,糖尿病组不论有无并发症,其Hcy水平均高于健康对照组。胰岛素抵抗或胰岛素缺陷可能是糖尿病患者Hcy代谢紊乱的重要原因。相关分析显示健康人胰岛素水平与血浆Hcy水平之间存在负相关[3]。可能与血浆胰岛素水平升高,蛋白质合成加强,Hcy前体物质蛋氨酸和半胱氨酸结合加强,从而加速Hcy从血浆中清除有关。Fonseca等[4]研究发现,胰岛素敏感指数与血浆Hcy呈负相关,认为胰岛素抵抗是影响Hcy水平的主要因素。

本研究还显示,当糖尿病合并微血管病变时,血浆Hcy显著升高,与无微血管病变组相比差异有统计学意义,说明两者具有相关性。国内亦有报道高Hcy血症与糖尿病微血管病变有关[5]。

当血浆Hcy升高时,影响髓鞘碱基蛋白和神经递质的功能及相关维生素的吸收,易导致神经病变[6]。也有人认为,升高的Hcy对神经系统的作用是直接的细胞毒性作用[7],高Hcy也可以通过直接损害或通过氧化应激、一氧化氮途径损害微血管内皮细胞,或减少微血管血流导致神经纤维缺血和损伤[8]。陈福莲等[9]研究表明,当患者还处于无神经自觉症状,仅有肌电图参数异常,如神经反射潜伏期延长、运动及感觉神经传导速度减慢,即所谓的亚临床神经病变时,患者的Hcy水平已有明显升高。这些均提示Hcy可作为神经病变的预测因子,在糖尿病明确诊断后即可进行监测,有利于及早防治或延缓神经病变的发生和发展。

Hcy导致糖尿病肾病和视网膜病变的机制尚未明确,推测可能是异常升高的Hcy进入血液循环后,通过细胞内外的浓度梯度和载体,被动或主动的转运到细胞内,产生许多具有毒性作用的反应氧系列,如过氧化氢、超氧化物阴离子、羟自由基等,使微血管内皮细胞内的自由基清除系统(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶)的水平下降,产生大量自由基,启动膜脂质过氧化反应,破坏细胞膜的完整性,导致微血管内皮细胞损伤和功能减退[10];另外,高Hcy还可诱导微血管平滑肌细胞增殖,激活凝血因子,促进血小板黏附和聚集,加速微血管硬化和血栓形成[11]。血浆Hcy水平升高可能通过以上这些环节使糖尿病患者视网膜和肾小球微血管内皮损伤、血栓形成、微循环障碍、组织缺氧,从而启动和促进DN和DR的发生和发展。李宝琴等[12]研究表明,随着DN的进展,Hcy水平逐渐升高。因此,糖尿病患者早期检测Hcy对病情和预后的判断有重要意义。

Cys C作为一种良好反应肾小球滤过率的内源性标志物[13],其与大血管病变的相关性早已倍受关注,多数学者认为高Cys C可引起炎症反应、升高C反应蛋白导致动脉粥样硬化的形成[14]。同时,Cys C作为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,可抑制Hcy分解过程中的酶,升高血浆 Hcy浓度,并与Hcy、组织蛋白酶等相互作用,在血管损伤过程中起重要作用[15]。本研究也显示有微血管病变组Cys C水平与无微血管病变组及健康对照组差异均有统计学意义,且Hcy与Cys C有密切相关性,提示两者在微血管病变的发生过程中可能存在协同作用。但Cys C是否存在对微血管的特异性损害,是否直接或通过Hcy间接对微血管内皮产生影响,促使微血管病变的发生与发展,尚需进一步研究。

[1]Moghadasiam MH,Mcmanus BM,Frohlich JJ.Homocysteine and coronary artery disease[J].Arch Intern Med,1997,157(20):2299-2308.

[2]王超权,徐 耕,程 刚.血清胱抑素C水平对缺血性心力衰竭患者近期预后的影响[J].中国循环杂志,2009,24(1):28-31.

[3]Baron H,Kidron M,Friedlander Y,et al.Plasma total homocysteine levels in subjects with hyperinsulinemia[J].J Intern Med,2000,247(2):287-294.

[4]Fonseca VA,Fink LM,Kern PA.Insulin sensitivity and homocysteine concentrations in non-diabetic obese and normal weight sujects[J].Atherosclerosis,2003,167(1):105-109.

[5]郭清华,陆菊明,秦海红,等.2型糖尿病微血管病变患者血浆同型半胱氨酸的变化及其机制的探讨[J].中国糖尿病杂志,2002,10(1):32-36.

[6]赵永飞,蒋玉平.钴胺代谢与钴胺C病[J].中国临床神经科学,2004,12(4):401-405.

[7]Maler JM,Seifert W,Huther G,et al.Homocysteine induces cell death of rat astrocytes in vitro[J].Neurosci Lett J,2003,347(2):85-88.

[8]Jin L,Caldwell RB,Li-Masters T,et al.Homocysteine induces endothelial dysfunction via inhibition of arginine transport[J].J Physiol Pharmacol,2007,58(2):191-206.

[9]陈福莲,王文汇,陈淼,等.血浆同型半胱氨酸和胱抑素C在糖尿病周围神经病变中的作用[J].中国老年学杂志,2010,30(1)19-22.

[10]刘娜,张书平,曹治宸,等.高同型半胱氨酸血症对老年人血管疾病的影响[J].临床荟萃,2003,18(19):1139-1141.

[11]Scott CH,Sutton MS.Homocysteine:evidence for a causal relationship with cardiovascular disease[J].Cardiology in Review,1999,7(2):101-107.

[12]李宝琴,周慧敏,张征,等.2型糖尿病尿微量清蛋白与血同型半胱氨酸和内皮素的含量变化及临床意义[J].临床荟萃,2006,21(18):1354-1355.

[13]沈清.一种新的反映肾小球滤过功能的指标:cystatin C[J].国外医学泌尿系统分册,2002,22(1):6-9.

[14]Taglieri N,Koenig W,Kaski JC.Cystatin C and Cardiovsacular Risk[J].Clin Chem,2009,55(12):1932-1943.

[15]陈治奎,葛长江,胡申江.胱抑素C与心血管疾病的关系[J].生理科学进展,2003,34(3):269-271.