C3肾小球肾炎的临床表现及病理特征

章海涛 陈惠萍 曾彩虹 邓康平 李世军 郑春霞 刘志红

C3肾小球肾炎指免疫荧光染色补体C3沿肾小球毛细血管袢沉积，不伴其他免疫球蛋白沉积为特征，电镜观察见肾小球毛细血管袢内皮下和(或)系膜区电子致密物沉积的肾小球肾炎［1，2］。其临床表现以水肿、蛋白尿为主，可伴镜下血尿、高血压和血清肌酐(SCr)升高，组织学改变以膜增生性肾小球肾炎(MPGN)为多，部分患者体内检测到C3肾炎因子(C3 nephritic factor，C3NeF)和补体旁路调节蛋白的变异［1］。既往常将此病与MPGN及致密物沉积病(dense deposit disease，DDD)相混淆，随着对补体调节系统的深入研究，人们逐渐认识到这是一类相对独立的疾病，其发病机制与补体调节异常密切相关［2］。虽然目前对C3肾小球肾炎的诊断已达成一定共识，但仍有一些问题需进一步商榷。本文回顾性分析17例C3肾小球肾炎的临床病理资料。

对象和方法

病例选择 2004年9月至2010年3月于南京军区南京总医院全军肾脏病研究所住院行肾活检，依临床表现、实验室检查及肾穿刺结果符合C3肾小球肾炎者，排除DDD、MPGN(Ⅰ型和Ⅲ型)、冷球蛋白血症、系统性红斑狼疮(SLE)、感染后肾小球肾炎、乙型或丙型肝炎病毒感染、甲状腺相关疾病及恶性肿瘤等。

临床观察指标 诱因，首发症状，肾外症状，肾脏损害的症状、体征，血常规、肝肾功能、24h尿蛋白定量、尿沉渣红细胞计数，血清C3NeF、补体H因子、抗H因子抗体、冷球蛋白、自身抗体及肾脏B超检查等。血清C3NeF采用绵羊红细胞溶血法，正常参考值＜10%;补体H因子采用ELISA法(商品化试剂盒，Hycult公司)检测，正常人群范围:203～1 053 μg/ml;抗H因子抗体采用纯化H因子包被96孔酶标板，再加入辣根过氧化物酶(HRP)标记的鼠抗人IgG，显色后酶标仪450 nm读取吸光度值，正常人群范围:0.43～0.71。

临床指标定义 高血压:收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg;贫血:血红蛋白 ＜110 g/L;SCr升高:SCr＞109.6 μmol/L;终末期肾病(ESRD):SCr＞707.2 μmol/L，需行肾脏替代治疗。

肾活检病理 17例患者均在B超引导下行经皮肾穿刺活检术。光镜组织经10%甲醛固定、石蜡包埋后连续切片，切片厚度1.5 μm，常规行 HE、PAS、PASM和Masson三色染色;肾组织免疫荧光染色采用直接法，冰冻切片厚度 4 μm，行 IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q和 Fibrin染色，观察免疫球蛋白和补体沉积的部位和强度;电镜组织以3.75%冷戍二醛固定，1%四氧化锇后固定，70～80 nm超薄切片，醋酸铀、柠檬酸铅双染色，置Hitachi 7500透射电子显微镜下观察。

疗效判断 完全缓解(complete remission，CR):尿蛋白定量恢复正常(＜0.4 g/d)，尿沉渣红细胞计数≤20万/ml，血清白蛋白≥35 g/L、SCr在正常范围;部分缓解(partial remission，PR):治疗后蛋白尿定量下降超过基础值50%且＜3.5 g/d，尿沉渣红细胞计数下降超过基础值50%、SCr正常或上升不超过30%、血清白蛋白≥30 g/L。

统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件进行数据处理，计量资料采用均数(标准差表示，计数资料采用病例数和(或)百分数描述。

结 果

一般资料 17例患者中男11例，女6例;年龄9～72岁，平均(31.5±19.4)岁;病程1周 ～8年，平均(30.0±27.8)月。

诱因及首发症状 14例患者起病前无明确诱因，上呼吸道感染和腹泻各1例，1例曾接触花粉。水肿、尿检异常为常见的首发症状13例(76.5%)，3例伴肾外症状(皮肤、关节症状)。

肾脏损害临床表现及实验室检查 17例患者中5例肾病综合征，8例尿检异常，3例急进性肾炎，1例反复发作肉眼血尿。尿蛋白定量平均(3.1±3.2)g/d，大量蛋白尿(＞3.5 g/d)6例(尿蛋白定量波动在3.6～13.5 g/d)，血清白蛋白(33.8±6.1)g/L。镜下血尿(尿沉渣红细胞计数＞20万/ml)11例(64.7%)，肉眼血尿4例(23.5%)、高血压10例(58.8%)、SCr升高4例(23.5%)。补体 C3下降11例(64.7%)，其中3例补体C3＜0.2 g/L，贫血7例。5例患者检测了C3NeF、补体H因子及抗H因子抗体，其中1例C3NeF阳性(表1)。

表1 17例C3肾小球肾炎患者肾活检时的临床及实验室资料

肾脏病理 肾活检免疫荧光染色证实全部患者补体C3呈颗粒状弥漫分布于肾小球毛细血管外周袢(图1)，其中8例仅见C3沉积，另9例同时合并节段、非特异性IgM沉积(图2)。肾活检组织学符合膜增生样病变12例，肾小球体积增大，弥漫系膜细胞、内皮细胞增生，球内浸润细胞(单核为主，少数中性粒细胞)(图3)，1例新月体形成。特殊染色节段肾小球外周袢分层，见双轨形成，7例光镜下见系膜区、内皮下嗜复红物(图4)，偶见上皮侧嗜复红物沉积。以肾小球系膜增生病变为特征者5例，其中3例肾小球系膜重度增生，2例除系膜增生外，还伴肾小球内皮细胞增生。3例患者球性废弃达45%～55%，肾小管中度萎缩8例(47.1%)，中度纤维化2例(11.8%)，小动脉内膜增厚分层5例，透明变性5例，1例纤维素样变性。17例患者电镜观察见肾小球毛细血管袢内皮下电子致密物沉积(图5，6)，呈团块状或散在、颗粒状，系膜区可见电子致密物，8例患者偶见上皮侧电子致密物沉积，其周见基膜样物质，7例患者基膜内偶见电子致密物沉积，7例患者内皮下疏松、区域增宽;3例肾小球内皮细胞病变突出;广泛足突融合，较多微绒毛化，胞浆内见扩张的内质网、空泡、高电子密度的溶酶体及吞噬性溶酶体。

图1 C3弥漫分布于肾小球外周袢(IF，×400)

图2 IgM非特异性沉积(IF，×400)

随访治疗 5例患者(均为重复肾活检患者)入院前曾接受大剂量免疫抑抑制剂治疗，但效果不佳。17例患者中，除1例失访外，余16例患者随访观察4月～5年(表2)，多数患者采用雷公藤多苷及免疫抑制剂治疗。至随访观察终点，尿检1例CR，6例PR，7例病情无变化，1例 SCr倍增，1例进入ESRD。

图3 肾小球积增大，分叶状，弥漫系膜、内皮细胞增生，袢内单个核及中性粒细胞浸润(PAS，×400)

图4 肾小球毛细血管袢内皮下及系膜区嗜复红物沉积，节段外周袢分层(PASM-Masson，×400)

图5 肾小球毛细血管袢内皮下电子致密物沉积，系膜细胞胞质插入至内皮下(EM)

图6 肾小球毛细血管袢内皮下疏松、区域增宽，其中见细胞碎屑(EM)

表2 17例C3肾小球肾炎患者的随访情况

讨 论

定义及分类 许多肾小球疾病的发病机制与补体系统调节异常相关［3-5］，如溶血尿毒综合征和DDD 等［6，7］，随着对补体调节系统的深入了解，人们重新认识了这类与补体调节异常相关的疾病。

近年来，将一组以免疫荧光染色补体C3沿肾小球毛细血管袢沉积为主的肾小球疾病统一命名为C3肾病(C3 glomerulopathy)或 C3沉积病(C3 deposition glomerulopathy，C3 DG)［1，2］。这组疾病除免疫荧光染色以补体C3沿肾小球毛细血管袢沉积为主外，发病机制均与补体系统调节异常有关［1，2］，尽管其具有不同的组织学改变和临床表现，但均统称“C3肾病”。

DDD是C3肾病中认识较深入、不易误诊的疾病。典型的DDD具有特殊的组织学及超微结构特征［6，8-10］，其发病机制与免疫复合物无关，而与体内补体系统调节异常(如抗补体H因子抗体、C3NeF及补体H因子遗传缺陷等)相关［6-9］。因此，人们将其与Ⅱ型MPGN区分，认为是一类单独的疾病。

C3肾病中还包括家族性Ⅲ型MPGN、CFHR5肾病及单纯补体C3沉积的I型MPGN，它们在发病机制上也与补体调节异常相关［11-13］。另一类缺乏免疫球蛋白沉积，仅有补体C3沉积的肾炎［2］，人们将其命名为“C3 肾小球肾炎”［1，2］(表3)。

表3 C3肾病的诊断标准及分类

病理特征 C3肾小球肾炎依靠免疫病理确诊［1，2］，其免疫荧光染色特点及超微结构改变具有特征性，不同于Ⅰ型MPGN和DDD(表4)。

本组17例患者除C3沿肾小球外周袢分布外，9例见非特异性IgM沉积。IgM分子量较大，极易滞留于病变的肾小球节段，但不具致病性，亦无临床意义。

表4 C3肾小球肾炎与DDD、特发性Ⅰ型MPGN的鉴别［2］

文献报道C3肾小球肾炎组织学改变以MPGN为多，约占75%，因此称“MPGN样C3肾炎”，此外，部分C3肾小球肾炎免疫荧光染色以肾小球系膜区和上皮侧C3沉积，组织学不符合膜增生样病变，称为“非 MPGN C3 肾炎”［1］。本组患者中 12 例(70.6%)符合膜增生样病变，5例符合非MPGN C3肾炎。因此，提示对一些非膜增生样病变的患者，如免疫荧光染色表现典型的C3沿血管袢分布，应结合临床及实验室检查明确是否为C3肾小球肾炎。

超微结构观察对鉴别C3肾小球肾炎和DDD有重要价值，两者最主要的区别在电子致密物沉积的部位(表4)。C3肾小球肾炎以内皮下和(或)系膜区电子致密物沉积为主，而DDD则以电子致密物沉积在肾小球基膜，尤其致密层内为特征［1，2，10］。

本文报道的17例患者均见肾小球毛细血管内皮下电子致密物沉积，其中3例患者内皮细胞病变明显，肾小球内皮细胞病变是否与C3肾小球肾炎有关，还有待深入研究。此外，我们也观察到8例患者偶见肾小球基膜上皮侧电子致密物沉积，7例肾小球基膜内电子致密物沉积。

临床表现及实验室检查特点 对C3肾小球肾炎的临床研究相对少［1，2］。文献报道其临床表现缺乏特征性，与MPGN类似;常以肾病综合征，伴血尿、高血压及肾功能损害为主要表现，多存在补体降低［1］。本文报道的患者中肾病综合征 5例(29.4%)，尿检异常 8例(47.1%)，3例(17.6%)以急进性肾炎起病。血尿、高血压、肾功能损害的发生率分别是64.9%，58.8%，23.5%。2/3患者存在低补体血症。

由于C3肾小球肾炎的发病机制与补体调系统有关，因此补体因子及补体调节因子突变的检测有重要意义［4，8，11，13，14］。补体旁路途径激活因子( 如C3NeF)或阻止补体旁路途径调节蛋白的活化(如抗补体H因子抗体)或变异可导致补体旁路途径异常［1，4］。多数患者是由于补体调节因子丢失，如C3NeF，也有少数是补体 H因子突变导致［7］。Servais等［1］研究发现MPGN样C3肾炎中C3NeF阳性率高于补体 H因子、I因子突变(38.5%vs15.3%)，而在非MPGN C3肾炎中则相反，分别为16.7%和66.7%。遗憾的是我们仅检测了5例患者的C3NeF、H因子及抗H因子抗体，仅1例患者C3NeF阳性且组织学表现为膜增生样病变。由于本文属于回顾性分析，多数患者未能检测补体相关因子，有待今后重点评估。

治疗及预后 对C3肾小球肾炎治疗和预后观察的报道较少。文献报道50%患者持续肾功能正常，但也有15.8%患者可进展为ESRD［1］。有学者认为其预后与DDD相似。

目前缺乏对C3肾小球肾炎治疗的有效手段，多数学者仍建议免疫抑制剂治疗。本文中5例重复肾活检的患者都曾使用过大剂量免疫抑制剂，然疗效欠佳。我们观察的患者中16例采用雷公藤多苷及免疫抑制剂治疗，随访4月～5年，7例有效，另有7例病情无变化，仅2例进入肾功能不全。目前总体预后尚好，不同组织学改变是否与预后相关尚不确切。由于病例数少，还需继续随访。

小结:C3肾小球肾炎是一种新近被认可的疾病，其发生机制与补体系统调节异常密切相关。缺乏特征性临床表现，免疫荧光染色C3沿肾小球毛细血管袢沉积，超微结构改变以肾小球毛细血管袢内皮下和(或)系膜区电子致密物沉积为特征，组织学改变以膜增生样病变为多，目前尚无有效治疗方法，我们应重视此病的诊断。

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