冠心病患者高迁移率族蛋白B1水平变化的临床研究

盛 蕾 伍 琼

盛 蕾,伍 琼

武汉市第五医院心内科,武汉430000

大量研究资料显示炎症过程与冠心病(Coronary Heart Disease,CHD)发展及复发相关[1]。一些促炎因子,如超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)等水平的显著升高可能是CHD的病理生理机制之一[2,3]。高迁移率族蛋白B1(High Mobility Group Box 1 Protein,HMGB1)是一种非染色体核蛋白,可以调控基因转录和维持核小体结构稳定[4]。近年来研究表明,在心血管疾病中HMGB1发挥着重要的促炎作用[5]。然而,CHD患者血清HMGB1是否升高及其与CHD危险因素的关系目前尚不清楚。本研究旨在探讨CHD患者血清HMGB1水平变化及其与hs-CRP的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取在我院就诊并住院确诊的158例CHD患者(CHD组)及30例年龄和性别与CHD组相匹配的体检健康人群(对照组)作为研究对象。CHD患者通过冠脉造影诊断证实(至少一支冠脉狭窄≥50%),根据实验室检查和临床表现,又将CHD组分为急性冠脉综合征组(ACS,87例)和稳定型心绞痛组(SA,71例)。排除瓣膜性心脏病、6个月内手术或中风患者、感染病史、慢性炎症疾病、肝脏疾病、恶性肿瘤、慢性肾功能衰竭、自身免疫性疾病、甲状腺功能异常、电解质紊乱、服用抗炎药物如糖皮质激素和非甾体类抗炎药者。

1.2 检查方法

研究对象于晨起空腹抽取外周静脉血,分离血清标本分装后保存在-70℃冰箱,所有样品均一次性解冻。使用Hitachi 912分析仪(德国罗氏公司)检测血清hs-CRP;血清HMGB1水平采用HMGB1 ELISA试剂盒(日本东京Shino-Test公司)按说明书操作检测;白细胞计数(WBC)在日本Sysmex KX-21血球计数仪上检测;高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)的检测在日本Olympus AU2700全自动生化分析仪上完成。

1.3 统计学处理

应用SPSS13.0统计软件进行分析。计量数据以均数±标准差(±s)表示,多组间资料比较采用方差分析。HMGB1与心血管其它危险因素的相关性采用相关系数(r)法分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组一般临床资料比较

如表1所示,CHD组与对照组间年龄、体重指数(BMI)及 TC、TG 、HDL-C、LDL-C 水平均无显著差异(P＞0.05)。

表1 各组一般临床资料比较

2.2 各组HMGB1血清水平及有关指标的比较

如表2所示,CHD组患者HMGB1和hs-CRP水平较对照组显著增高(P＜0.01)。ACS组患者血清HMGB1水平较对照组和SA组显著升高(P均＜0.01)。ACS组患者血清hs-CRP水平显著高于对照组和SA组(P均＜0.01)。各组间WBC水平变化无显著性意义(P＞0.05)。

表2 各组血清 HMGB1、hs-CRP、WBC水平比较(±s)

表2 各组血清 HMGB1、hs-CRP、WBC水平比较(±s)

注:与对照组比较,1)P＜0.01;与SA组比较,2)P＜0.01

组别 n HMGB1(ng/ml)hs-CRP(mg/L)WBC(×109/L)对照组 30 2.19±0.43 1.15±0.22 6.31±1.22 CHD组 158 6.47±1.391) 3.42±0.871) 6.98±1.76 SA组 71 5.38±1.261) 2.36±0.541) 6.72±1.64 ACS组 87 8.52±2.081)2)4.28±1.021)2) 7.15±2.03

2.3 HMGB1与心血管危险因素的相关性分析

如表3所示,CHD患者血清 HMGB1水平与CRP水平呈显著正相关(r=0.685,P＜0.05)。HMGB1水平与年龄也具有相关性(r=0.326,P＜0.05),但与 TC 、TG 、HDL-C 、LDL-C 、WBC 等无相关关系(P均＞0.05)。

表3 血清HMGB1水平与其他危险因素的相关性

3 讨 论

HMGB1是一类广泛分布于高等真核生物细胞核内的非组DNA结合蛋白,通过与多种转录因子、复制蛋白和甾体受体作用,参与DNA的重组、修复、基因转录调控、细胞复制及分化成熟等生命活动。HMGB1可通过炎症细胞的主动分泌和坏死细胞的被动释放转移至胞外,启动早期炎症应答。另外,HMGB1作为组织损伤的主要信号,可通过刺激干细胞的迁移、增殖、分化,参与组织的修复。有研究表明HMGB1一旦从坏死细胞和巨噬细胞释放,即可作为炎性因子刺激IL-6、TNF-α及巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)和 MIP-1β等的表达,并加重炎症反应[6]。

本研究发现CHD患者血清HMGB1水平显著升高,并与hs-CRP水平呈正相关,而hs-CRP水平可作为CHD患者病情变化的重要预测因子。因此HMGB1与hs-CRP具有协同作用,也可作为CHD的监测指标之一。ACS组患者血清HMGB1和hs-CRP水平显著高于SA组患者,表明血清HMGB1水平与CHD严重程度有一定关系,即病情越不稳定,其表达水平越高。Yan等[7]发现 CHD患者HMGB1水平与TNF-α和IL-6表达明显相关。这些发现提示HMGB1与其它促炎因子存在密切关系,同时提示 HMGB1可能是CHD患者预后的重要预测因子。Inoue等[8]的研究显示晚期动脉粥样硬化损伤患者的HMGB1来源于激活的血管平滑肌细胞,且HMGB1可直接刺激CRP产生;CRP可通过p38MAPK信号通路诱导HMGB1呈剂量依赖性表达,同时触发炎性因子表达[9]。这些研究结果提示HMGB1可能是CHD发病机制中关键的促炎因子,血清高水平HMGB1可能与其它炎性因子共同参与CHD的病理生理过程。

近年研究发现Toll样受体2(TLR-2)和晚期糖基化终末产物受体(RAGE)都是HMGB1的受体,CHD患者TLR-2表达水平上升,提示HMGB1对CHD的作用可能通过增加其受体水平而增强[10],也进一步表明 HMGB1可能参与了 CHD发病机制。临床研究显示动脉粥样斑块中HMGB1及其受体RAGE表达增高,且HMGB1能通过与RAGE结合直接刺激血管平滑肌细胞产生CRP和金属基质蛋白,促进粥样斑块形成[11,12]。因此,HMGB1可能是预防和治疗动脉粥样硬化的一个新靶点。

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7 Yan XX,Lu L,Peng WH,et al.Increased serum HMGB1 level is associated with coronary artery diseasein nondiabetic and ty pe 2 diabetic patients.Atherosclerosis,2009,205(2):544～548.

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