川芎嗪与硫酸镁用于治疗妊娠高血压综合征疗效的Meta分析

姚 娟 曾宪涛 高 悦 赵新霞 王 芬 郭 毅

姚 娟,曾宪涛,高 悦,等

武汉大学公共卫生学院流行病学教研室,武汉430071

妊娠高血压综合征(Pregnancy-Induced Hypertension,PIH)多发生于妊娠20周以后,是以高血压、蛋白尿、水肿为特征的多脏器功能受损的临床综合征,发病率高达6%～8%[1]。已有统计资料表明,PIH位居国内孕产妇死亡原因的第二位[2～4]。因此,及早采取有效治疗措施降低孕产妇并发症、保障母婴安全极为重要。硫酸镁是西医治疗中、重度PIH的首选药物,但硫酸镁的治疗有效浓度与中毒剂量接近,容易导致母婴中毒,且由于血管扩张可加重头痛症状,有些患者不能耐受[5,6]。川芎嗪(化学结构为四甲基吡嗪)是从中药伞形科植物川芎的根茎提取的有效成分,具有改善血液流变性、改善微循环、抗氧化和拮抗钙离子等药理作用[7,8],对PIH 有治疗作用[9,10]。但较多研究均为小样本,且质量不一,其确切疗效缺乏多中心、大样本临床试验的有力支持。本文采用Meta分析方法对国内外近20年来公开发表的有关川芎嗪治疗PIH的文献进行综合定量分析,以评价川芎嗪治疗PIH的有效性和安全性,并与常用药物硫酸镁进行比较,以期为临床治疗PIH提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

由两位作者(姚娟、高悦)进行资料检索。选择中英文主题词“川芎嗪、硫酸镁、妊娠高血压综合征、Ligustrazine、Magnesium Sulfate、Pregnancy-Induced Hypertension/PIH”,通过计算机分别检索Cochrane图书馆、Medline、EMbase、中国生物医学文献数据 (CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国期刊全文数据库(CNKI)和万方数据(WANFANG)。对所检索到的文献,通过手工查找其所附参考文献中漏查的文献,以尽量增加纳入文献资料。检索年限均为建库至2010年12月,检索过程中不对语言及研究类型进行限制。

1.2 文献的纳入标准

(1)主要研究目的为比较川芎嗪和硫酸镁治疗PIH的临床随机对照试验(RCT)或半随机对照试验,不论是否采用分配隐藏或盲法;(2)试验前治疗组和对照组的基线情况经过统计学检验证实无明显差异,组间有均衡性和可比性;(3)研究方法和测量指标的赋值方式相似;(4)必须包括研究目的、设计、具体统计学方法,研究结果均可提供加权均数差及95%CI或可以换算成OR值及95%CI的基础数据,且有研究开展和论文发表的年限;(5)已发表于中文期刊,再发表于英文期刊者,取其中之一;(6)同一个机构的两个研究报道了相似的随访区间及相同的目标结果时,纳入质量更好或信息更全面的报道,并联系第一作者澄清分歧。

1.3 排除标准

(1)不符合上述纳入标准者;(2)对照组与治疗组中均使用川芎嗪;(3)重要资料如各组病例数等报告不全者;(4)征稿启事,会议通告,评论。

1.4 结局指标

(1)临床疗效:治愈、好转、无效、恶化;(2)对母婴的影响:胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、产后出血;(3)不良反应。

1.5 资料提取

由两位评价者(高悦,赵新霞)独立选择试验及提取资料,内容包括:纳入文献的第一作者姓名、发表年限、样本量、研究对象的年龄、干预的内容、测量指标。资料不全者通过电话或邮件与作者联系补充。如果原文中没有报道标准差,则参照Cochrane系统评价员手册5.0.2版[11],将所提供的可信区间和t值转化为标准差。

1.6 质量评价

每篇文献的方法学质量评价先由两位评价员(曾宪涛,王芬)按照Cochrane系统评价员手册 5.0.2版质量评价标准[11]进行独立评价后交叉核对,若有分歧,则由第三位评价员(郭毅)介入,达成共识后形成最终纳入还是剔除该文献的决定。标准包括:(1)随机分配方法;(2)分配方案隐藏;(3)研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法;(4)结果数据的完整性;(5)无选择性报告研究结果;(6)无其它偏倚来源。对照上述6条对待评文献作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的评价。完全满足上述质量标准,发生偏倚的可能性最小;部分满足上述质量标准者发生的偏倚可能性为中度;完全不满足上述质量标准发生的偏倚可能性为高度。

1.7 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的 Rev Man 5.1软件对资料进行Meta分析。首先通过χ2对同类研究间的异质性进行评价,若P＞0.1且I2＜50%,说明同类研究间具有同质性,使用固定效应模型进行处理;若P≤0.1且I2≥50%,说明同类研究间具有异质性,需对其异质性来源进行分析,若无临床异质性即采用随机效应模型,若有临床异质性则根据可能出现的异质性因素进行亚组分析。如亚组只有一项研究,仍采用与Meta分析相同的统计量,必要时采用敏感性分析来分析检验结果的稳定性,若异质性过大则放弃Meta分析,改为描述性分析。计数资料采用相对危险度(RR)作为分析统计量,对连续性资料,若使用测量工具相同,则采用加权均数差(MD)进行分析;若对相同变量使用不同测量工具、则采用标准化均数差(SMD)进行分析。所有分析均计算95%CI。若临床试验提供数据不足,只对其进行描述性分析。同时,采用漏斗图对发表性偏倚进行分析[12]。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初检出英文文献5篇,中文文献51篇(手工检索出5篇)。经阅读文题和摘要后排除相同和无关文献33篇后,查找全文阅读,排除不符合纳入标准者 16篇,最终纳入 7个研究样本共 901例患者[13～19]。两位评价员在数据提取上达成100%的一致性。7个研究样本的基本情况详见表1。

表1 纳入研究样本的基本情况

2.2 纳入研究样本的质量评价

所纳入的7个研究样本,均对PIH患者的基线情况进行了统计分析,试验组和对照组基线均具有可比性。在随机方面,3个研究[13,14,17]提及“随机”,但未进行详细描述,1个研究[15]未报道是否随机,3个研究[16,18,19]采用按入院顺序随机(判定为“假随机”)。所有研究均未报道盲法及分配方案隐藏情况,均无失访报道,但均完整提供了研究数据和无选择性报告结果。综合判定7个研究样本均存在其它偏倚的可能性,即方法学质量不高。详见表2。

表2 纳入研究样本的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效:临床疗效分为总有效率(包括治愈、显效和有效)和无效率。7个研究样本中 5个[13,14,16～18]报道了川芎嗪组和对照组患者总有效率。各研究样本间不具有异质性(P=0.63,I2=0%),故采用固定效应模型。Meta分析结果显示:与硫酸镁对照组相比,川芎嗪能升高治疗总有效率1.2倍,结果具有统计学意义(RR=1.20,95%CI为1.12～1.28,P＜0.01),见图1。

2.3.2 胎儿宫内窘迫:7个研究样本中4个[13～15,19]报道了川芎嗪组和对照组胎儿宫内窘迫的发生情况。各研究样本间不具有异质性(P=0.59,I2=0%),故采用固定效应模型。Meta分析结果显示:与硫酸镁对照组相比,川芎嗪组能降低50%胎儿宫内窘迫的发生风险,结果具有统计学意义(RR=0.50,95%CI为0.33～0.77;P＜0.01)。见图2。

图1 临床总有效率的Meta分析结果

图2 胎儿宫内窘迫的Meta分析结果

2.3.3 新生儿窒息:7个研究样本中4个[13～15,19]报道了川芎嗪组和对照组新生儿窒息发生的情况。各研究样本间不具有异质性(P=0.47,I2=0%),故采用固定效应模型。Meta分析结果显示:与硫酸镁对照组相比,川芎嗪组能降低56%胎儿宫内窘迫的发生风险,结果具有统计学意义(RR=0.44,95%CI为0.24～0.81;P＜0.01)。见图3。

2.3.4 产后出血:7个研究样本中4个[13～15,19]报道了川芎嗪组和对照组患者产后出血的发生情况。各研究样本间不具有异质性(P=0.40,I2=0%),故采用固定效应模型。Meta分析结果显示:与硫酸镁对照组相比,川芎嗪组能降低43%术后出血的发生风险,结果具有统计学意义(RR=0.57,95%CI为0.33～1.00;P＜0.05)。见图 4。

图3 新生儿窒息的Meta分析结果

图4 产后出血的Meta分析结果

2.4 发表性偏倚分析

对所纳入的研究样本作漏斗图,发现其图形不对称,明显偏移于右侧,提示发表性偏倚严重[12](图5)。

图5 报告偏倚漏斗图

3 讨 论

PIH是妊娠期特有的全身性疾病,严重威胁母婴安全,蛋白尿、水肿、高血压是其主要症状,重者可发生先兆子痫,继而出现头痛、胸闷、眼花,甚至抽搐、昏迷、心肾功能衰竭,是致孕产妇及围产儿死亡的重要原因之一。目前,西医治疗仍然为对症处理,即解痉、降压、扩容、利尿、适时终止妊娠,但其首选药物硫酸镁的有效治疗浓度与毒副反应的血镁浓度相差甚微,故临床使用风险较大[5,6]。现代中医研究认为PIH与血瘀有关,其因肾阳亏虚不运、血滞不畅而致瘀,或血聚养胎、筋脉拘挛、因肝郁而致瘀;PIH患者全身小动脉痉挛致血液流变学改变的现代医学理论也为血瘀论提供了客观指标[5]。川芎嗪是从植物中提取的纯中药制剂,于40年代后期开始广泛用于临床,疗效明显,主要成分川芎所具有的清除氧自由基、改善内环境、舒张血管作用可能是其重要药理机制之一[20]。川芎嗪不但能扩张冠状动脉,且具有钙离子拮抗作用,能抑制血栓烷A样物质的活性及其生物合成,降低血小板表面活性,抑制血小板在体内外的凝集,对已聚集的血小板有解聚作用,从而保护细胞的完整性,达到改善血管内皮功能,预防血栓形成,有效缓解PIH患者的临床症状。本Meta分析结果显示,川芎嗪在提高临床疗效总有效率、降低胎儿宫内窘迫、新生儿窒息和产妇产后出血方面均优于硫酸镁。

尽管Meta分析结果显示川芎嗪对PIH的治疗效果明显,评价结果较为稳定,具有一定可信度。但也存在以下问题:(1)能纳入的研究样本的方法学质量较低,多数随机对照试验未描述研究设计、随机化方法、随机分配方案的隐藏及失访病例,大多数仅叙述采用随机分组,而未给予足够的信息以说明是否做到了真正的随机;(2)Meta分析是对既往的具有研究目的多个研究结果的加权合并和综合定量评价[21,22]。虽然本Meta分析判定了纳入标准,让研究设计、资料收集、统计分析过程尽可能一致,但仍存在一定的偏倚。从漏斗图分析结果可以看出,本Meta分析所搜集的文献发表性偏倚较大。

由于缺乏高质量的随机对照试验证据支持,川芎嗪治疗PIH作用与对照组之间效应的显著差异可能与试验的方法学质量不够严格有关,不排除有夸大疗效的因素存在;其远期疗效和安全性也有待于设计严格的多中心、大样本随机对照试验进一步证实。因此建议今后作川芎嗪治疗PIH的临床试验时,应按照国家中药临床试验设计标准,设计多中心、大样本随机双盲安慰剂对照试验来检验川芎嗪治疗PIH的疗效和安全性。

1 Zeeman GG,Dekker GA,van Geijn HP,et al.Endothelial function in normal and pre-eclamptic pregnancy:a hypothesis.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,1992,43(2):113～22.

2 刘敬涛,熊 庆,梁家智,等.四川省2003年孕产妇死亡潜在损失分析.中华妇产科学杂志,2005,40(4):246～248.

3 梁 娟,王艳萍,吴艳乔,等.我国农村孕产妇死亡的流行病学分析.四川大学学报(医学版),2004,35(2):258～260.

4 谭 晶,秦 敏,朱丽萍.上海市2000～2007年孕产妇死亡情况分析.中国妇幼保健,2008,23(28):3 954～3 957.

5 马成斌,庄依亮.硫酸镁防治妊高征的作用机理研究.中华妇产科杂志,1998,33(12):746～748.

6 乐 杰主编.妇产科学.第5版.北京:人民卫生出版社,2001:116.

7 王艳萍,李文兰,范玉奇.川芎嗪药理作用的研究进展.药品评价,2006,3(2):144～146,150.

8 秦 凯,崔小兵,徐智勇,等.川芎嗪药理作用研究进展.现代农业科技,2009,20:108～109.

9 李有田,李 赫,许 丹,等.盐酸川芎嗪的药理作用及临床应用概述.吉林中医药,2004,24(6):56～58.

10 单文华.川芎嗪的临床新用.开卷有益(求医问药),2004,9:34.

11 Higgins JPT,Green S,editors.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.2[updated September 2009].The Cochrane Collaboration,2009 Available from wwwcochrane-handbook.org.

12 Egger M,Smith GD.Bias in location and selection of studies.BMJ,1998,316(7 124):61～66.

13 王晓娟.76例妊娠高血压综合征的中医药治疗.中国实验方剂学杂志,2008,14(8):64～65.

14 廖燕桃,吴雪琴,彭 基.川芎嗪对65例妊娠高血压综合征患者的疗效观察.齐齐哈尔医学院学报,2004,25(4):379～380.

15 苏春宏,佘若菁,闻良珍,等.川芎嗪对妊高征患者血中SOD、MDA、NO、ET、TXA2、PGI2及母儿结局的影响.热带医学杂志,2004,4(3):379～380.

16 周培兰,宋宝辰.注射用磷酸川芎嗪治疗妊娠高血压综合征97例临床观察.中国现代药物应用,2010,4(11):147～148.

17 胡志英,方马荣,吴林珍,等.川芎嗪合硫酸镁治疗妊娠高血压综合征的研究.现代中西医结合杂志,2004,13(11):1 409～1 412.

18 陈素惺.川芎嗪注射液配合西药治疗妊娠高血压综合征临床观察.福建中医药,2002,33(5):11～12.

19 陈敦金,赵 扬,余若菁,等.丹参、川芎嗪、硫酸镁对妊娠高血压综合征患者母儿结局影响的比较.中华围产医学杂志,2003,6(5):259～262.

20 Zhu BF,Xu Y.Production of tetramethylpyrazine by batch culture of Bacillus subtilis with optimal pH control strategy.J Ind Microbiol Biotechnol,2010,37(8):815～21.

21 王家良,刘 鸣主编.循证医学.北京:人民卫生出版社,2003:166.

22 周旭毓,夏 旭.医学信息定量综合的新方法—Meta分析.医学信息,2002,15(5):303～305.