甘精胰岛素联合口服降糖药与预混胰岛素对2型糖尿病患者血糖控制稳定性的影响

魏立民 任路平 宋光耀 陈树春 (河北省人民医院内分泌科，河北 石家庄 050051)

糖尿病慢性血管并发症的发生、发展不仅取决于持续血糖水平增高，而且与血糖波动性密切相关。有研究认为血糖波动对氧化应激以及糖尿病慢性并发症的影响甚至超过了慢性持续性高血糖〔1，2〕，波动性高浓度血糖较持续性高浓度血糖更易通过增加炎性细胞因子和黏附分子表达而诱导培养的血管内皮细胞凋亡、促进血管损伤〔3〕。因此，临床上对糖尿病的治疗既要注意高血糖的控制，同时也要控制血糖的波动。甘精胰岛素是一种长效人胰岛素类似物，可以模拟人生理性基础胰岛素的分泌，甘精胰岛素与预混胰岛素是临床常用的胰岛素种类，本研究旨在探讨短期内甘精胰岛素联合口服降糖药与预混胰岛素对血糖稳定性的影响，以期探索更为合理的治疗方式。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选标准包括:2型糖尿病(T2DM)诊断符合1999年WHO诊断标准;糖尿病病史3年以上;目前应用包括磺脲类药物在内的至少2种以上口服降糖药物;空腹血糖(FPG)8 mmol/L以上，糖化血红蛋白(HbA1c)7%以上;无严重心脑血管病变和严重肝肾功能损害;无急性糖尿病并发症。共连续入选60例符合研究要求的住院患者随机分为两组，一组为甘精胰岛素联合口服降糖药物组(甘精组)，给予甘精胰岛素(赛诺菲-安万特公司)和口服药物(包括阿卡波糖、瑞格列奈及格列美脲)治疗;另一组为预混胰岛素组(预混组)，给予门冬胰岛素30(诺和诺德公司)每日2次皮下注射治疗。胰岛素起始量均为0.2～0.4 U/kg体重，依据指血血糖监测调整治疗方案，共治疗2 w。

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床指标记录 记录患者年龄、病程、体重、身高等一般指标，入院后静脉血测定血糖、HbA1c以及肝功能、肾功能、电解质等生化指标，血糖测定采用己糖激酶法，HbA1c测定用高压液相法。

1.2.2 血糖波动监测 对入选者进行糖尿病知识教育，使之能够做到按营养师制定的计划进食。两组均在治疗第3周开始时对受试者行72 h动态血糖监测，采用连续动态血糖监测系统(CGMS，美敦力公司)，将CGMS探头置于腹壁皮下组织，每10 s接受1次细胞间液的葡萄糖值变化的电信号，将5 min的值平均后转化成血糖值储存，每24 h自动记录288个血糖值，连续监测72 h，作出血糖图。监测期间每日至少检测4次指端血糖并输入 CGMS校正〔4〕。

1.3 血糖波动的评估 根据血糖图以及计算得出下列参数:①平均血糖水平(MBG)及标准差(sD):受试者CGMS 24 h监测期间所有探头血糖数值可反映全天平均血糖水平及所有血糖测定值的离散程度。②日内平均血糖波动幅度(MAGE):统计受试者24 h波动幅度大于1 sD的血糖波动，以波动峰值到谷值的方向计算其波动幅度，MAGE为所有血糖波动幅度的平均值。③高血糖曲线下面积(AUC)，为血糖高于10.0 mmol/L的AUC。④低血糖风险的评估:低血糖 AUC，为血糖低于3.9 mmol/L的 AUC。

1.4 胰岛素使用量及低血糖情况 记录患者治疗2 w后胰岛素使用量，同时记录治疗过程中轻度及重度低血糖发生情况，低血糖诊断标准为血糖＜3.9 mmol/L。

1.5 统计学处理 采用SPSS11.0统计软件，计量资料用±s表示，两组间比较采用t检验;计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 临床及生化特征比较 两组患者入组时一般临床特征及生化指标无显著差异。见表1。

2.2 各组患者血糖波动比较 治疗2 w后两组MBG无明显差别，甘精组sD、MAGE、低血糖AUC均显著低于预混组(P＜0.05)，高血糖AUC无统计学差别。见表2。

2.3 胰岛素用量及低血糖记录 甘精组2 w后平均胰岛素使用量为(22.73±8.64)U/d，均联合1～2种口服降糖药;预混组2 w后平均胰岛素使用量为(41.67±13.17)U/d，甘精组胰岛素使用量显著减少(P＜0.01)。甘精组低血糖发生率显著低于预混组(11人次/30例患者 vs 28人次/30例患者，P＜0.01)，两组均为轻度低血糖，可自行处理，无严重低血糖病例发生(血糖＜2.8 mmol/L或不能自助的情况)。

表1 甘精组及预混组患者临床特征分析(±s)

表1 甘精组及预混组患者临床特征分析(±s)

组别 n 性别(男/女) 病程(年) BMI(kg/m2) FPG(mmol/L) 餐后2 h血糖(mmol/L) HbA1c(%)预混组 30 18/12 7.46±6.14 24.26±3.37 10.31±4.69 14.61±6.43 9.48±4.22甘精组 30 16/14 8.48±6.71 23.11±3.69 10.67±5.28 15.13±6.82 9.96±3.89

表2 两组治疗后CGMS监测结果及血糖波动参数(±s)

表2 两组治疗后CGMS监测结果及血糖波动参数(±s)

与预混组比较:1)P＜0.05

组别 n MBG(mmol/L) sD(mmol/L) MAGE(mmol/L) 高血糖AUC(minommol/L)低血糖AUC(minommol/L)预混组 30 7.83±2.57 1.94±0.57 4.98±1.63 102.42±23.71 30.7±5.34甘精组 30 8.56±2.39 1.47±0.691) 3.09±1.261) 113.06±19.38 22.14±4.581)

3 讨论

血糖增高是导致糖尿病患者慢性血管并发症的主要因素，临床表现为慢性波动性高血糖与慢性持续性高血糖。波动性高血糖也称血糖波动或血糖漂移，是血糖水平在峰值和谷值之间震荡的非稳定状态。大型循证医学研究，糖尿病控制和并发症试验研究(DCCT)明确了HbA1c是反映糖尿病患者血糖长期控制情况的金标准。然而对DCCT研究结果作进一步分析之后发现，即使HbA1c水平相同的患者，微血管并发症发生的风险也有明显差别，血糖波动明显的患者发生慢性并发症的风险大，说明HbA1c作为长期血糖控制的监测指标并不能反映血糖水平漂移的幅度和频率，血糖的波动对糖尿病慢性并发症的发生发展也至关重要〔5〕。

血管内皮细胞功能损伤是糖尿病大血管并发症的始动环节，有研究认为〔6〕，与持续性高血糖组相比，血糖波动大的患者单核细胞向内皮细胞黏附明显增加，且一般的抗氧化剂不能减少此种黏附。Mita等〔7〕对载脂蛋白E缺陷的大鼠进行血糖大幅波动干预，观测内皮巨噬细胞黏附以及纤维动脉硬化损伤的部位，结果表明，血糖波动大是独立于胆固醇以外能加速动脉粥样硬化的因素。另一项研究发现，血糖的明显波动比单纯高血糖更易促进肾脏胶原合成和细胞外基质积聚。Oyibo等〔8〕对合并痛性周围神经病变的1型糖尿病患者进行CGMS检查时发现，与无痛神经病变组相比，该组的血糖波动次数更多，认为病变的严重程度与血糖波动有关。Wang等〔9〕比较了2型糖尿病患者血糖波动与持续性慢性高血糖造成的氧化应激，发现血糖波动导致丙二醛(MDA)水平升高、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平降低，GSH-Px/MDA比值下降，表明血糖波动比慢性持续性高血糖更能导致抗氧化能力的下降。

近年来，随着CGMS评估技术的发展，血糖的过度波动对发生糖尿病并发症危险性的作用日益受到关注。CGMS也是目前公认的评估血糖波动最有力的手段。以往的血糖监测方法只能测出静态、瞬时的血糖值，很难观测人体的血糖波动情况，CGMS通过记录3 d共72 h血糖的动态变化，可精确评估糖尿病患者血糖漂移的特征〔10〕。

本研究结果表明，甘精胰岛素联合口服降糖药物和预混胰岛素均能明显降低血糖，短期内即可使血糖达标，这对改善患者的代谢状况和预防并发症有益。甘精胰岛素是人工合成的长效胰岛素类似物，作用时间可持续24 h，其在酸性环境下为澄清溶液，注射皮下后在机体的中性环境下形成颗粒，并缓慢由六聚体分解为二聚体、单聚体吸收，从而产生24 h的平稳、无峰值的作用〔11〕，是一种能较好地模拟基础胰岛素分泌的胰岛素类似物。与甘精胰岛素相比，预混胰岛素则具有明显的峰值，皮下注射后3～7 h达到血药峰浓度，作用时间只能维持13～18 h。由此可见，甘精胰岛素联合口服降糖药物控制餐后血糖较预混胰岛素更加吻合生理基础胰岛素分泌，特别是在防止血糖波动方面有一定优势。本研究表明甘精联合口服降糖药物组的血糖波动较预混胰岛素组明显减少。同时，在安全性方面，甘精胰岛素使用量更少，低血糖发生率更低，这与先前的一些报道相似〔12〕。也有一些报道提示，在长期的血糖控制方面预混胰岛素较基础胰岛素更有优势〔13〕。此外，甘精胰岛素每天只需注射1次，更方便灵活，从而提高了患者的依从性，但在经济负担方面不占优势。

总之，与预混胰岛素比较，甘精胰岛素联合口服降糖药物短期治疗住院2型糖尿病患者，降糖效果相当，血糖波动小，胰岛素用量少，低血糖发生率低，患者依从性好。但在临床工作中尚需结合患者病情进行个体化治疗。

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10 Monnier L，Colette C，Boegner C，et al.Continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes:why?when?whom〔J〕?Diabetes Metab，2007;33(4):247-52.

11 Rosenstock J，Schwartz SL，Clark C，et al.Basal insulin therapy in type 2 diabetes:28-week comparison of insulin glargine(HOE 901)and NPH insulin〔J〕.Diabetes Care，2001;24(11):631-6.

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13 Holman RR，Farmer AJ，Davies MJ，et al.Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes〔J〕.N Engl J Med，2009;361(18):1736-47.