标准化免疫治疗哮喘儿童2年过敏原指数及肺功能观察①

韩 洁 黄 英 王模奎 杨方方 王 莹 刘恩梅

(重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心,重庆400014)

过敏性哮喘是具有气道高反应性的慢性气道炎症,反复发作是其特点之一。如何才能获得稳定而显著的疗效始终困扰着人们。近年来,特异性免疫治疗被认为是一种既具有病因治疗同时还起预防作用的方法而受到人们越来越多的关注,特别自标准化免疫制剂问世以来,被越来越多地应用于临床。我院哮喘中心自从2005年开展标准化免疫治疗以来,已治疗过敏性哮喘并(或)过敏性鼻炎患儿600余例,积累了丰富的临床经验,既往研究观察发现其短期内(25周)即可对哮喘儿童的肺功能、血清抗体指标、临床症状评分等都有较好的疗效[1,2]。由于标准化免疫治疗在疗程中的时间间隔不同,后期维持治疗阶段注射间隔时间较长(1次/8周),因此存在此阶段是否仍能维持较好的疗效,并且长期治疗的疗效是否稳定等问题。为了探讨这一问题,特将本哮喘中心持续观察的标准化脱敏治疗已满两年的患儿进行了分析总结。

1 资料与方法

1.1 对象 我院哮喘中心门诊2007年8月到2009年1月就诊的稳定期轻-中度哮喘患儿133例(依据1998年全国儿科呼吸病会议修订标准确诊与分度[3])。其中男性91例,女性42例;年龄平均(8.5±2.2)岁。入选病人符合如下标准:(1)年龄5～14岁;(2)典型的常年性支气管哮喘的病史,伴或不伴过敏性鼻炎;(3)屋尘螨或粉尘螨提取物皮肤点刺试验阳性+++以上(皮肤点刺液由ALK-ABELLÓ公司提供);(4)稳定期轻-中度病人,FEV1≥80%预计值;(5)未规律使用吸入糖皮质激素,4周内未使用过全身性糖皮质激素(包括口服、静脉给药等)。排除标准:(1)患自身免疫性疾病或心血管病;(2)重度哮喘的病人;(3)过去曾进行免疫治疗。

1.2 方法及试剂

1.2.1 免疫治疗方案[1]采用标准化屋尘螨变应原制剂(丹麦ALK-ABELLÓ公司生产)治疗,分为起始治疗阶段和维持治疗阶段。在起始治疗阶段每周注射1次,浓度从1号瓶(1×105SQ-U/L)逐渐加量至4号瓶(1×108SQ-U/L),每三周浓度递增一个瓶号。第1次注射1号瓶0.2 ml,第 2次0.4 ml,第3次0.8 ml;第4次更换成2号瓶(1×106SQ-U/L)0.2 ml,第5次0.4 ml,第6次0.8 ml;第7次更换成3号(1×107SQ-U/L)瓶 0.2 ml,第8次0.4 ml,第9次0.8 ml;第10次换成4号瓶(1×108SQ-U/L)注射0.1 ml,此后维持4号瓶的浓度,每次递增0.1 ml,最后达1.0 ml。起始治疗阶段一般需19周。起始阶段达到最大耐受剂量即维持剂量。达到维持剂量后,分别隔2周、4周、6周注射,最后维持每8周注射一次,总疗程3～5年。治疗过程中根据病情需要使用小剂量吸入糖皮质激素(≤200μg/d),支气管扩张药等。一共有113名患儿完成2年治疗。

1.2.2 过敏原皮肤点刺试验 采用13种标准化变应原皮肤点刺液:粉尘螨、屋尘螨、热带螨、狗毛、猫毛 、德国小蠊 、美洲大蠊、霉菌 Ⅰ 、艾蒿 、霉菌 Ⅵ 、豚草、花粉Ⅳ、花粉Ⅰ ,阳性对照液组胺(10 mg/ml)、阴性对照液生理盐水和一次性点刺针(丹麦ALKABELLÓ公司提供)。

其反应级别由变应原及组胺所致风团和红晕直径比而定,风团和红晕的尺寸=(最小横径d+最大横径D)/2,d与D成直角。皮试指数(skin index,SI)=过敏原直径/组胺直径。“-”(0级)=0.0≤SI＜0.25,“+”(1级)=0.25≤SI＜0.5,“++” (2级)=0.5≤SI＜1.0,“+++” (3级)=1.0≤SI＜2.0,“++++”(4级)=2.0≤SI。注意要先观察阴性对照有无反应,若阴性对照有反应,应在点刺阳性直径中减去阴性直径。

1.2.3 肺功能测定 采用德国耶格公司Master-Scope肺功能检测仪,由肺功能技师专人操作。在治疗前与治疗两年后分别检测病人肺功能,检测项目主要包括:用力呼气量(FVC)、第1秒用力呼气量(FEV1)、最大呼气流速(PEF)、剩余肺活量的75%时的呼气流速(MEF75)等。

1.2.4 最大呼气峰流速值(PEFR) 每次注射前用峰流速仪(北京吉纳高新医疗器械有限公司)检测患儿当时PEFR,每次连续测定3次,取最大值。

1.2.5 总IgE水平检测 通过北京天石医疗用品制造所的SM-3自动化酶免分析仪采用免疫散射比浊法定量检测血清中的总IgE水平。免疫球蛋白E酶免疫检测试剂盒购于美国BIOCHECK公司。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。过敏原种类计数及肺功能各项指标用±s表示,均采用配对资料的 t检验;过敏原分类皮试指数各等级用构成比表示,血清总IgE用M(Q)表示,均采用配对资料的秩和检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 过敏原皮试指数检测 过敏原种类总数治疗前为(4.06±1.72)个,治疗后为(3.41±1.16)个,较前明显减少(t=-2.449,P＜0.05)。

SI屋尘螨和粉尘螨各等级的构成比治疗前后如表1所示,治疗后粉尘螨变应原SI较前明显好转(Z=-2.143,P＜0.05)。

表1 屋尘螨和粉尘螨各等级构成比Tab.1 The constituent ratio of skin index rank

图1 肺功能各项指标占预计值图示(%)Fig.1 The percentage of prediction of the pulmonary function

2.2 肺功能 肺功能的主要指标如图1所示,包括FVC、FEV1、PEF、MEF75占预计值的百分比均明显升高(t值分别为 :4.054、3.269、3.365、2.15,P 值均 ＜0.05)。

2.3 PEFR测定 患儿治疗前PEFR占预计值的百分比为:(94±16)%,治疗两年后PEFR占预计值的百分比为(97±17)%,提示治疗后患儿日常肺通气功能有明显提高(t=2.12,P＜0.05)。

2.4 血清总IgE水平 治疗前血清总IgE水平为623.1(392.8)U/ml,治疗后为541.6(459.6)U/ml,治疗后较治疗前有下降的趋势,但并无明显统计学差异(Z=0.402,P＞0.05)。

3 讨论

大多数支气管哮喘都是由环境变应原及特应性体质综合因素引起的过敏性哮喘。尘螨是诱发哮喘的最常见变应原,这是一种常年性吸入变应原,一年四季均可诱发哮喘,并且无处不在,难以完全避免接触[4,5]。因此,尘螨作为诱发哮喘的独立危险因素早已受到人们的广泛关注,而采用尘螨变应原制剂进行标准化免疫治疗也成为针对这一主要变应原的直接手段。

在本研究中,经过两年的标准化免疫治疗,哮喘儿童的过敏原皮试反应种类总数有了明显的减少,包括花粉、霉菌、狗毛等种类,并不局限于螨的亚类的减少。同时粉尘螨的皮试指数也较治疗前有了明显的降低,可能的机制是治疗过程中,持续小剂量地接触变应原使得肥大细胞和嗜酸性粒细胞的数量减少,使得特定变应原激发后组胺和前列腺素水平降低[6],也有可能是特异性免疫治疗通过影响树突状细胞的成熟状态与功能,由此来调节各种调节性T细胞反应,诱导形成免疫耐受[7],从而也使得机体对其他变应原的反应强度随之发生改变。因此,皮肤过敏原检测可以作为特异性免疫治疗疗效的指标之一。

肺功能是儿童哮喘临床评估的重要辅助检查,本研究发现,持续两年的特异性免疫治疗后,肺功能主要指标 ,包括FVC 、FEV1、PEF、MEF75占预计值的百分比均明显升高,肺通气功能明显改善。且峰流速仪对日常最大呼气峰流速动态监测中发现,最大呼气峰流速值治疗后较治疗前明显改善,也进一步说明了特异性免疫治疗对肺通气功能的改善和保护作用,而且此值可以较准确地反映哮喘的瞬时通气情况,临床医师可据此更好地了解病情,及时快速评估疗效[8,9],因此肺功能监测对患儿哮喘控制水平的评估及治疗方案的及时调整有重要指导意义。

血清IgE水平增高和活性增强是Ⅰ型变态反应性疾病发生的关键启动环节。有研究表明在免疫治疗过程中,总IgE,特别是特异性IgE的合成会减少[10]。本实验测定了哮喘患儿的血清总IgE水平,发现在治疗后降低的趋势较治疗前并无统计学差异,在某些个体甚至有升高,与其它同类型研究结果一致[11]。可能因为总IgE的特异性并不高,除了受到变应原的影响,同时还受到寄生虫等疾病影响。而且血清中的IgE水平具有滞后现象[12],即变应原特异性IgE仅有微量时,在肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面可能已结合了数百个血清变应原特异性IgE分子,足以造成这些细胞的致敏状态。因此经特异性免疫治疗后血清中变应原特异性IgE水平与临床症状的改善关系并不大,而主要与结合于靶细胞表面的变应原特异性IgE数目有关。因而由特异性IgE变化而引起的总IgE水平变化也不明显,因此提示总IgE不能作为有效评价特异性免疫治疗的敏感指标,相比之下,过敏原皮试指数及肺功能指标显得更为重要。

综上所述,特异性免疫治疗两年后,哮喘患儿肺功能、变应原皮试指数及总数计数等均有明显改善,依然能够维持较好的疗效,表明特异性免疫治疗可获得长期和稳定的疗效。由于该研究没有空白对照组,故存在一定的不足,拟定在以后的观察中,除扩大观察例数和观察更长时间外,将设立对照组,以期获得更加严谨而全面的结果。

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2 韩 洁,黄 英,王模奎.标准化免疫治疗对哮喘儿童屋尘螨特异性IgG4和肺功能的影响[J].第三军医大学学报,2011;33(6):618-620.

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5 Pereira F L,Silva DA,Sopelete M C et al.Mite and cat allergen exposure in Brazilian public transport vehicles[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2004;93(2):179-184.

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8 张金琴.呼气峰流速仪用于哮喘儿童的效果观察[J].现代中西医结合杂志,2008;17(34):5330-5331.

9 陈 伟,倪 陈,潘家华 et al.峰流速仪在5周岁以下儿童轻、中度持续性哮喘临床应用观察[J].临床肺科杂志,2010;15(8):1116-1117.

10 王成秀,符 州,龚财惠 et al.特异性免疫治疗对哮喘患儿的免疫干预作用及肺功能的影响[J].实用儿科临床杂志,2005;20(4):315-317.

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