足 细 胞 与 足 细 胞 病

刘雅清 综述 纪泽泉 审校

足细胞即肾小球脏层上皮细胞，它连同肾小球基膜(GBM)、有窗孔的肾小球内皮细胞、内皮细胞表面蛋白多糖和足细胞下区共同构成肾小球滤过屏障[1]。越来越多的研究证明足细胞在肾脏疾病的发展中有重要地位。

足细胞的结构和功能

足细胞贴附于GBM表面，是一种终末分化结构复杂的多突状细胞，它由细胞体、主足突和次级足突组成。足突由胞体依次伸出，两相邻足突之间的裂隙称为裂孔，直径约为30～40 nm，其上覆有一层拉链状蛋白结构——裂孔隔膜(slit diaphragm，SD)，为足细胞特有的细胞间连接。位于裂孔隔膜上的分子包括特异性膜蛋白(nephrin、podocin、Nephl)、典型黏附连接蛋白(P-cadherin、FAT、catenins)、骨架蛋白(CD2AP、MAGI-2、ZO-1、CASK)、肌动蛋白结合蛋白(IQGAP、α-actinin 4)、紧密连接蛋白(JAM-A、occludin、cingulin)，它们相互联系共同组成血浆蛋白滤过的最终屏障[2]。足细胞顶膜区(apical membrane domain)覆盖一层带负电荷的唾液酸糖蛋白，是参与维持肾小球滤过膜电荷选择屏障的物质基础。

足细胞的功能可以概括为：(1)蛋白滤过的分子和电荷屏障；(2)改变超滤系数，调节肾小球滤过功能；(3)抵抗肾小球内压力，维持肾小球毛细血管袢的空间结构；(4)分泌GBM的组成成分和降解酶，参与其代谢平衡；(5)合成分泌血管内皮生长因子，维持肾小球内皮细胞的功能完整性。Akilesh等[3]研究还发现小鼠足细胞表达一种IgG和白蛋白的转运受体——FcRn，它能内化位于基膜的IgG，参与免疫复合物的清除，使肾小球滤过筛不被大分子物质堵塞。

足细胞分子生物学新发现

足细胞特异性分子nephrin定位于足细胞裂孔隔膜区，有学者发现nephrin在胰腺、后脑、脾脏、睾丸、骨髓及淋巴细胞等也有少量表达。Nephrin胞内段富含酪氨酸残基，在酪氨酸激酶fyn磷酸化后激活下游信号分子形成足细胞内特有的信号转导通路，如nephrin-podocin-MAPK-AP-1、nephrin-CD2AP-PI3K-Akt/PKB、nephrin-Nck-Rac/CDC42，提示nephrin不仅具有机械屏障作用还具有信号转导功能。另外nephrin在足细胞极性方面也发挥作用。普通nephrin基因敲除小鼠围产期死亡率高，因此无法实现成熟肾脏中nephrin的功能研究，最近有研究发现一种具有足细胞特异性的强力霉素可诱导大鼠nephrin转基因表达，能够在一定程度上降低nephrin缺乏的小鼠围产期死亡率[4]。Neph1是一种与nephrin相似的信号蛋白，它与nephrin相互作用促使肌动蛋白聚合。研究证实，破坏nephrin和Neph1之间的正常结合对局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)的发展有一定影响[5]。

Podocin与nephrin共同定位于脂筏区，Podocin是nephrin转运及足细胞内信号转导所必需的，它与另一种PHB 区域蛋白Mec-2相似[6]。研究推测 podocin具有机械敏感感受器功能，通过结合胆固醇来调节瞬时受体电位阳离子通道蛋白6( transient receptor potential cation channel 6，TRPC6)的作用[7]。

CD2AP 作为重要的胞内接头蛋白与nephrin和肌动蛋白结合，直接或间接与细胞骨架相连接。它也与一种富含脯氨酸的蛋白dendrin结合，dendrin参与裂孔隔膜复合物的组成，它重新定位于受损足细胞核内后能加强staurosporine和转化生长因子β1(TGF-β1)介导的凋亡效应[8]。

Ward等[9]研究分析α-actinin-4的突变形式发现隐藏着的肌动蛋白连接位点暴露于突变体蛋白会增加与肌动蛋白的亲和力，携带突变体蛋白的交叉相连的肌动蛋白具有不同的流变性[9]，提示α-actinin-4对肾小球足细胞肌动蛋白骨架的平衡有调节作用。Miao等[10]分离不同时段的嘌呤霉素氨基核苷肾病(PAN)大鼠肾小球进行微阵列分析，发现了新的五种骨架蛋白transgelin、survivin、arp2、cytokeratin7、vinculin，证实它们和足细胞损伤时足突的动态变化有关。

质膜蛋白CRIM1主要定位于成人肾小球足细胞，包括6个重复的半胱氨酸富集区域和1个IGF结合蛋白基序，可能参与调控足细胞骨形成蛋白(BMP)和血管内皮生长因子A(VEGF-A)信号转导通路[11]。

MicroRNAs是一类内生的小非编码RNAs，研究发现它对肾小球的初期发育并非必需，但对维持肾小球滤过屏障起重要作用[12]。Dicer是产生MicroRNA的一种关键酶，足细胞特异性消除此酶能够改变细胞的形态并诱导产生蛋白尿和肾小球硬化[13, 14]。MicroRNAs的消除造成许多基因受到影响，其确切的运转机制有待探索。

足细胞和足细胞病

足细胞病的定义足细胞损伤在肾小球疾病发生中起关键作用，2002年Pollak首次使用“足细胞病(podocytopathies)”的概念来命名这一类疾病，即这些患者存在肾小球足细胞数量和(或)密度减少、GBM增厚、肾小球基质成分改变以及足突融合为特征的肾小球疾病称为足细胞病[15]。

足细胞病的病因见表1。

足细胞病的分类[16]

按病理形态分类 足细胞对损伤有四种反应：足突融合(effacement)、凋亡(apoptosis)、发育停滞(arrested development)、去分化(dedifferentiation)，分别与之相对应的四种病理改变分别为微小病变肾病(minimal change nephropathy，MCN)、FSGS、弥漫性肾小球硬化(diffuse mesangial sclerosis，DMS)、塌陷型肾小球病变(collapsing glomerulopathy，CG)。

表1 足细胞病的病因[17]

MCN 光镜下肾小球及肾小管间质基本正常；电镜下足细胞数目基本正常，形态显著改变。足细胞基底面足突广泛融合伴以肌动蛋白为基础的细胞骨架成分异常缩合聚集，顶端面发生微绒毛转化。

FSGS 光镜下肾小球局灶节段性毛细血管腔闭塞，可伴球囊黏连、透明样变、泡沫细胞、足细胞肥大和壁层上皮细胞桥连，局灶性肾小管萎缩和间质纤维化及局限于纤维化区域的轻度炎症；电镜下见不同程度的足细胞足突融合、局灶性顶端面微绒毛形成和基底面细胞骨架成分异常浓缩聚集，局灶性足细胞与基膜分离并伴有新生细胞外基质的插入。

DMS 光镜下肾小球弥漫性、球性系膜基质增加，可伴有系膜细胞数目增多和足细胞显著肥大，偶见肾小球发育不成熟，局灶性肾小管萎缩和间质纤维化及局限于纤维化区域的轻度炎症及小管微囊形成；电镜下可见足突广泛融合，足细胞初级突起缺如，足细胞明显肥大成立方形。

CG 光镜下肾小球毛细血管袢节段性或球性塌陷，足细胞增生肥大伴广泛间质纤维化和炎症细胞浸润、肾小管萎缩及小管微囊形成；电镜下足细胞显著肥大成大立方形，足突广泛融合，足细胞初级突起减少，肌动蛋白为主的细胞骨架成分丢失，胞质中出现蛋白重吸收小滴。毛细血管壁内陷性坍塌和基膜皱缩并可见局灶性足细胞与基膜分离并伴有新生细胞外基质的插入。内皮细胞窗口亦可消失，在HIV相关性CG常出现内皮细胞胞质内管网状包涵体。

按病因分类

遗传性足细胞病 足细胞裂孔隔膜相关蛋白、细胞骨架蛋白以及转录因子表达异常可以破坏足细胞功能导致蛋白尿。这些足细胞基因突变和遗传性肾病意义关系密切(表2)。

近年来，通过对先天性和儿童早发性肾病综合征(NS)以及动物实验的研究大大扩展了我们对裂孔隔膜蛋白的认识。众所周知，裂孔隔膜分子对维持肾小球滤过屏障完整和阻止蛋白丢失入尿至关重要。1998年对芬兰型先天性NS突变基因NPHS1研究时发现第一个足细胞特异性分子nephrin[18]。Nephrin属于黏附分子免疫球蛋白超家族成员，定位于19号染色体长臂13.1区(19q13.1)，包括由8个重复免疫球蛋白基序、1个间隔区域和一个Ⅲ型纤维蛋白区域组成的胞外区、跨膜区及一个羧基端的胞内区三个部分。研究表明nephrin特异表达于裂孔隔膜，Nephrin分子在裂孔区两个相邻足突间彼此相对延伸，同嗜性集合形成一个拉链样多孔滤过结构。Nephrin基因突变导致蛋白丢失和滤过屏障破坏，同时影响细胞骨架相关蛋白之间相互作用导致肌动蛋白细胞骨架重排和足突消失，最终引起大量蛋白尿。Shih等[19]在CD2AP基因敲除小鼠实验中发现缺乏CD2AP的小鼠在出生2周时出现蛋白尿，3周表现生长发育的迟滞，6～7周死于肾功能衰竭，肾脏病理显示足突融合或消失，系膜增生和细胞外基质沉积。这一重大发现确定了第2个裂孔隔膜胞内接头蛋白CD2AP，它属于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，在成熟肾脏主要表达于足细胞，与nephrin和podocin在SD中相互连接，形成复合物参与肾小球滤过屏障的完整性和信号传递[20]。在研究儿童早发的常染色体隐性遗传性类固醇抵抗型肾病综合征的致病基因时确定了NPHS2基因及其产物podocin[21]。Podocin属于stomatin蛋白家族的跨膜蛋白，其基因NPHS2位于染色体1q25-31，特异表达于胚胎和成熟肾小球足细胞。儿童激素抵抗型NS无论有无阳性家族史，其中高达20%可能存在NPSH2突变，这与早发病例高度相关[22]。2005年，Winn等[23]和Reiser等[24]确定了家族性FSGS的一个新的致病基因——TRPC6。TRPC6主要表达于足细胞，免疫荧光双标记显示其与nephrin、podocin、CD2AP存在共定位分布。目前已发现引起成人家族性FSGS的七种不同TRPC6突变体，近来又发现了一种引起儿童FSGS的新TRPC6突变体——M132T，此基因突变导致侵略性的表型改变，与通道电流大量增加和通道失活有关[25]。裂孔隔膜参与健康人和疾病患者的足细胞功能调节，越来越多的裂孔隔膜分子被确定，如FAT、ZO-1、P-cadherin和磷脂酶CE1(PLCE1)。这些蛋白参与胞内信号网络包括细胞骨架、细胞黏附和细胞极性作用的维持。PLCE1是近几年新发现的与儿童激素耐药性NS有关的一个基因，其编码蛋白为PLCE1，表达于成熟的肾小球足细胞，参与肾小球毛细血管袢的形成和正常发育。PLCE1突变有关的疾病机制的研究仍处于初级阶段，利用免疫共定位和免疫共沉淀技术已经确定部分与PLCE1相互作用的蛋白如IQGAP1、BRAF[26]。

细胞骨架系统包括细胞-细胞间连接和细胞-基质间连接，细胞骨架蛋白及其结合蛋白的表达、分布和组装与细胞功能密切相关。一些人类遗传性疾病和转基因小鼠模型已证实以肌动蛋白为主的足细胞骨架在调节机械稳定性和动态平衡性方面发挥重要作用。α-actinin-4是一种广泛表达的肌动蛋白交连蛋白，在维持足细胞正常形态、附着、运动及整合素β1的磷酸化等生物学功能上起作用。体外实验发现突变型α-actinin-4比野生型α-actinin-4更容易结合F-actin，其编码基因ACTN4突变的小鼠发生常染色体显性FSGS，人类ACTN4突变则导致FSGS化发生或增加该病的易感性[27]。synaptopodin、palladin和非肌性肌球蛋白重链ⅡA(NMMHC-ⅡA)也在肌动蛋白丝连接足突过程中发挥作用。人类编码人类NMMHC-ⅡA的基因MYH9主要表达于成熟肾脏足细胞和肾小管周毛细血管，其突变引起Fechtner’s 综合征。另外，Freedman等[28]对751名患2型糖尿病终末期肾病的非洲裔美国人进行基因分析发现MYH9可以为该疾病提供诊断线索，但仍有待肾活检证实。总之，和平滑肌细胞和外膜细胞相比，足细胞足突具有肌动蛋白为基础的收缩装置从而显示出更好的动态平衡能力。来自不同足突胞膜的信号聚合不仅涉及肌动蛋白连接蛋白，还涉及其信号通路如Rho鸟苷三磷酸酶的参与。

足细胞转录因子参与了肾脏的分化发育，和一些遗传性疾病关系密切。WT1(wilms tumor 1)即肾母细胞瘤或肾胚胎瘤抑制基因，是一种锌指样转录因子，早期表达于肾脏发育阶段所有前体细胞，当肾脏进一步成熟后其表达逐渐局限于足细胞，所以常作为成熟足细胞的特异性标志之一。WT1参与调控足细胞分化状态、维持足细胞和肾小球滤过屏障的完整性。目前已发现Denys-Drash综合征、弥漫性系膜硬化、肾母细胞瘤、假两性畸形等多种疾病中存在WT1突变。两种WT1相关蛋白即WT1相互作用蛋白WTIP(WT1-interaction protein)和BASP1(brain acid-soluble protein1)作为WT1转录活动的辅助因子，尤其是WTIP位于染色体19q13.1，此基因区域与家族性FSGS有关，它穿梭于细胞质和细胞核之间，将细胞外信号转换为基因表达改变，定位于核内时通过抑制WT1转录活性来改变足细胞表型。第2个重要的足细胞转录因子LMX1B(LIM homeobox transcription factor 1β)位于染色体9q34，包含NH2端的2个锌结合LIM结构域和1个位于中间的同源异型域，前者与其他蛋白相互作用有关，后者与DNA结合有关。LMX1B调控COL4A3和COL4A4、NPHS2表达，在CD2AP和podocin编码基因的调节区域存在多个LMX1B的结合位点，体外实验也表明，LMX1B与这些序列的结合可以激活基因转录。LMX1B蛋白在骨骼、肾脏和眼的早期胚胎发育过程中尤其重要，LMX1B基因杂合突变引起甲-髌综合症，甲-髌综合征40%累及肾脏，与基膜胶原异常沉积、受损足细胞分化和系膜节段性硬化相关。随着微阵列芯片技术的不断发展，愈来愈多的足细胞转录因子将被发掘[29]。此外，先天性基膜缺陷和线粒体及溶酶体蛋白缺陷也引起足细胞功能紊乱导致肾小球疾病。

表2 足细胞相关分子突变基因与遗传性疾病[30]

获得性足细胞病 多种以蛋白尿为主要临床表现的获得性肾小球疾病包括糖尿病肾病(DN)、膜性肾病(MN)、HIV相关性肾病(HIVAN)、肥胖相关性肾病在内都伴有足细胞的形态和功能的异常。MN的经典动物模型Heymann肾炎发现免疫复合物和相似复合物定位于肾小球上皮细胞下，这有助于确定免疫反应靶点的足细胞抗原。Ronco和Dibiec[31]确定了一种足细胞抗原——中性肽链内切酶(neutral endopeptidase，NEP)，它是新生儿MN同种免疫反应的靶点。尽管鉴定这种抗原发现似乎它不是靶向于先天性MN，但此研究是近几十年来MN研究的第一个重大进步。Thorner等[32]对35例新月体肾炎肾患者行活检发现nestin标记的阳性细胞占新月体细胞的50%，同时在小鼠新月体肾炎模型中也发现了nestin标记阳性的增生足细胞，由此推断足细胞在肾小球新月体形成中起作用。另一种获得性肾脏疾病HIVAN典型的病理表现是塌陷型肾小球硬化。足细胞感染HIV-1后引起VEGF及其转录调控因子HIF-2、受体VEGFR2、neuropilin-1水平上调，外源性VEGF增加，导致足细胞增生肥大和去分化[33]。HIV通过破坏肌动蛋白细胞骨架改变足细胞的形态[34]。DN中足细胞丢失增加可能归因于AKT磷酸化失败加重细胞凋亡[35]和糖基化终末产物AGEs诱导阻滞细胞周期[36]。脂联素是一种来源于脂肪细胞的激素，是脂肪细胞和肾脏之间的通信信号。足细胞脂联素的缺乏可能可以解释严重肥胖的非糖尿病患者肾小球疾病的发生，研究发现脂联素能够缓解蛋白尿、改善足突融合、增加AMPK通路活性从而调控足细胞内氧化应激达到治疗效果[37]。另外，Notch通路在DN和FSGS等疾病中发挥作用。体外体内实验表明ICN1(intracellular domain of notch 1)激活p53活性引起足细胞凋亡，特异性基因消除足细胞内Notch转录伴侣RBPJ-或应用Notch通路阻滞剂对足细胞起到一定的保护作用[38]。

VEGF在肾组织中主要由足细胞合成分泌。研究发现，成年大鼠足细胞特定模型中VEGF被敲除后导致肾脏血栓性微血管病变性损害的发生[39]；6名患者服VEGF抑制剂贝伐单抗后发生同样的肾损害，提示足细胞来源的VEGF能够改善肾脏微循环和延缓肾纤维化的发展。胎盘源性VEGF抑制作用过强是先兆子痫发病的一个重要因素。足细胞也可能通过先兆子痫患者的血清受损：第一种观点认为对足细胞的影响及nephrin的脱落是通过肾小球内皮细胞内皮素的释放来介导的[40]，第二种观点则认为是对足细胞的直接攻击[41]。以往有报告VEGF对肾小球损伤有益而对糖尿病微血管并发症不利，近来研究发现足细胞内VEGF抑制剂可溶性受体Flt-1的过度表达，对DN的影响也有益处[42]。

足细胞病的治疗

病因治疗针对已明确的病因如感染、药物毒物损伤等作相应的抗感染、停用损伤足细胞的药物和毒物等治疗。

糖皮质激素糖皮质激素通过稳定细胞骨架、上调nephrin和p21水平、降低白细胞介素6水平[43]、抑制细胞凋亡来保护足细胞。Wada等[44]证实地塞米松能减少体外培养的受嘌呤霉素氨基核苷(Puromicin aminonucleoside，PA)或TGF-β刺激的足细胞肿瘤抑制因子p53的表达。值得注意的是糖皮质激素的最佳给药时间、治疗持续时间仍不确定。

免疫抑制剂咪唑立宾是一种临床上常用于肾移植术后、脉管炎、狼疮性肾炎的免疫抑制剂，体外证明它能通过增加ATP水平和调控nephrin翻译后加工过程来维持内质网微环境和恢复细胞内能量[45]。环孢素A阻断神经钙蛋白介导的synaptopodin去磷酸化，维持synaptopodin-14-3-3β相互作用稳定足细胞结构，有效减少蛋白尿[46]。新型免疫抑制剂雷帕霉素治疗FSGS的一项临床试验显示有利效果，另两项研究则报告需警惕该药导致肾小球功能的恶化。

维甲酸类维甲酸对胎儿肾的发育尤为重要，全反式维甲酸(ATRA)是维生素A的一种活性代谢产物，是一种有效细胞生长与分化调节剂，体内体外实验均表明其对消除足突融合、恢复足细胞功能有一定作用。

羟甲戊二酰辅酶A(hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor，HMG-CoA)还原酶抑制剂即他汀类药PAN肾病研究发现他汀类直接作用于足细胞，能够通过抑制RhoA活性和稳定肌动蛋白纤维来恢复nephrin和podocin表达水平，Zucker肥胖大鼠研究则发现他汀类能够降低氧化应激来达到足细胞保护的目的。瑞舒伐他汀通过p21依赖型抗凋亡通路来改善细胞存活[47]。

过氧化物酶增生体激活受体-γ(PPAR-γ)激动剂研究表明吡咯列酮能减少p27蛋白和TGF-β表达水平，从而抑制肾小球肥大，减少蛋白尿[48]。

其他腺苷受体激动剂、中药雷公藤、促红细胞生成素、活性维生素D(VitD)及其类似物、瘦素、BMP-7、活性蛋白C等在足细胞损伤治疗中也起一定的作用。另外，吡非尼酮(pirfenidone)是一种用于治疗特发性肺纤维化的药物，研究表明它能延缓晚期FSGS患者肾功能的进一步恶化。细胞周期性依赖激酶抑制剂P21和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制剂可以抑制足细胞分裂增生，这对塌陷型肾小球病变类型的足细胞病意义重大，尤其是与促足细胞分化的药物联用以期获得更佳的治疗效果。

足细胞的替代修复Ohse等[49]利用H-2Kb-tsA58转基因小鼠按照培养足细胞的方法培养出永生化小鼠壁层上皮细胞(mPEC)，免疫细胞化学和免疫印迹方法确定PEC特定表达claudin-1、claudin-2、PGP9.5，低表达甚至不表达足细胞特定蛋白nephrin、synaptopodin、PEC和足细胞共同表达细胞连接蛋白zo-1、β-catenin，表明虽然两种细胞有相同的间充质来源但还是有差别的，mPEC细胞系的建立为肾小球损伤的体外研究开辟了一条新路。肾脏干细胞研究仍存在争议，有观点认为从骨髓干细胞中获取足细胞造成的足细胞流失率和损伤后足细胞的替代再生程度仍未确定[50]。

展 望

体外足细胞研究曾受限于缺乏具有代表性的细胞系，但温度敏感型转基因条件培养的永生化技术为小鼠和人肾小球足细胞系的建立带来了福音，为亚细胞通路和药物的研究建立平台。足细胞具有较高的保守性，然而一种来自昆虫的肾原细胞在形态和功能方面表现出与足细胞显著的相似性，包括具有与裂孔隔膜相似的隔膜，表达和nephrin、podocin、CD2AP相似的基因，从而形成和哺乳动物足细胞极为相似的一个复杂系统[51]。这项研究主要提示黑腹果蝇可以作为研究足细胞结构功能和足细胞相关疾病的模型系统。利用果蝇还可以进行大鼠、小鼠和人类不可能实现的快速大规模的研究。另外，斑马鱼作为一种脊椎动物生物模型也为足细胞研究提供了有利工具。

近年来足细胞生物学领域发展迅速，加深了我们对肾小球正常生理、蛋白尿发生机制的认识，更重要的是提供了干预及保护肾脏功能的措施。随着磷酸化蛋白组学(phosphoproteomics)、现代分子遗传学和肾小球疾病基因研究的发展，以期鉴定出更多在裂孔隔膜信号转导通路、调节肌动蛋白动力学、维持足细胞完整性和细胞基质相互作用中起重要功能的蛋白，加深相关肾脏疾病生理病理研究的认识，并促进足细胞特异性保护药物的研发。足细胞的基础研究成果将在临床上得到越来越广泛的实践应用，“从实验台到临床”的科学模式将使肾小球足细胞生物学成为一个真正有活力的领域。

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