中国特发性膜性肾病患者长期预后及危险因素分析

左 科 吴 燕 李世军 邹莎琳 徐 峰 曾彩虹 刘志红

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是我国成人肾病综合症的常见病因，在原发性肾小球肾炎中占9.89%[1]。IMN的自然病程预后差异较大， 30%～60%的患者可出现自发性缓解[2,3]，亦有部分患者免疫抑制治疗无效，逐渐进展至终末期肾功能衰竭(end stage renal failure,ESRF)[4,5]。既往研究认为男性、高龄(>50岁)、高血压、超大量蛋白尿(>10g/24h)以及起病初即有血肌酐(SCr)升高等均是IMN预后较差的影响因素[6]，但此类研究多基于欧美人群。相比较而言，亚洲人群IMN患者预后较欧美更为良好[7,8]，有报道日本IMN患者10年及15年肾生存率分别为90.3%和81.1%[9]，而欧美IMN患者10年及15年肾生存率仅80%和60%左右，提示不同种族及地域之间IMN患者预后存在差异。

目前我国尚无IMN患者长期预后的大规模研究，已有研究随访病例数相对较少(<50例)，随访时间较短[10]。因此，我们总结近20年来南京军区南京总医院全军肾脏病研究所长期随访IMN患者的临床指标及随访转归，分析总体肾生存率以及影响预后的相关因素。

对象和方法

研究对象选择南京军区南京总医院全军肾脏病研究所1990～2005年间肾活检诊断为肾小球MN患者315例，并排除系统性红斑狼疮，乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染，甲状腺及其他部位肿瘤，有机溶剂、重金属中毒者等明确继发原因导致的MN(60例)以及病程中使用肾毒性药物(9例)等影响预后因素者，并去除随访时间不足2年者32例，最终纳入统计IMN患者217例。

临床指标所有患者记录活检时的临床指标，包括性别、年龄、24h尿蛋白定量、血白蛋白、SCr、胆固醇、三酰甘油，尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)，1995年之后活检患者记录尿视黄醇结合蛋白(RBP)。

高血压定义为静息状态下收缩压≥140 mmHg和(或)收缩压≥90 mmHg，需2次测量值。肾病综合症范围蛋白尿定义为尿蛋白定量>3.5 g/24h，超大量蛋白尿定义为尿蛋白定量>10 g/24h。尿沉渣RBC>10万/ml定义为镜下血尿。在排除血容量不足等急性因素后，SCr>109.6 μmol/L，并持续至少3月定义为SCr高。尿NAG酶>33 U/g·cr定义为明显升高，尿RBP蛋白>1 mg/L定义为明显升高。

病理指标所有肾活检标本均进行常规光学显微镜及免疫荧光及电镜检查。免疫荧光检查行IgG、IgM、IgA、C3、C4、C1q及纤维蛋白相关抗原(FRA)染色。重点观察包括肾小球硬化率，小管间质病变程度，免疫荧光观察免疫球蛋白和补体沉积的种类、强度及部位，电镜观察免疫复合物沉积位置。肾小管间质病变程度根据间质纤维化病变程度分为轻(<25%)、中(25%～50%)、重(>50%)三型。

随访记录患者随访过程中要求记录24h尿蛋白定量，尿沉渣，血白蛋白及SCr。随访过程中出现尿蛋白降低>50%且定量<3.5 g/h，血清白蛋白>30 g/L至少1月定义为部分缓解(partial remission，PR)。尿蛋白<0.4g/24h，同时血清白蛋白>35 g/L至少1月定义为完全缓解(complete remission，CR)，持续肾病范围蛋白尿及未达尿蛋白部分缓解标准者定义为不缓解(no response，NR)。鉴于MN肾功能进展缓慢，同时为易于同国外数据相比较，定义ESRF为SCr>265.2 μmol/L。

统计学方法检测数据采用SPSS 17.0统计软件处理，定量数据以均数±标准差表示。患者肾生存率及生存时间采用Kaplan-Meier生存曲线方式评估，组间比较采用log-rank检验，以P<0.05定义为差异具有统计学意义。预后影响因素分析先采用单因素Cox回归检验，以P<0.05定义为差异具有统计学意义，同时选取P<0.1的临床及病理指标纳入多因素Cox回归检验，P<0.05者认为影响预后的独立危险因素。

结 果

217例IMN患者中男性127例(58.5%)，女性90例(41.5%)，男女比例1.41∶1。 活检时年龄最小者19岁，最大者83岁，平均年龄(46.8±13.3)岁，其中>50岁80例，≤50岁137例。所有患者中最长随访病程238月，最短24月，平均随访(119.0±50.1)月。

活检时有肾病综合症范围蛋白尿者139例(64.1%)，非肾病综合症者78例(35.9%)，超大量蛋白尿患者10例(4.6%)；71例(32.7%)患者伴镜下血尿，67例(30.9%)患者活检时合并高血压，10例(4.8%)患者活检时已出现SCr升高，207例(95.2%)患者活检时SCr正常。85例(39.2%)患者尿NAG明显升高，45例(20.7%)患者尿RBP明显升高，155例(71.4%)患者血清总胆固醇升高，124例(57.1%)患者血清三酰甘油升高。

预 后

所有IMN患者随访过程中，115例(52.5%)患者尿蛋白完全缓解(CR)，59例(27.2%)蛋白尿部分缓解(PR)，尿蛋白无缓解(NR)43例(19.8%)。24例(11.6%)患者SCr升高，10例(4.6%)患者进展至ESRF，其中5例已行肾脏替代治疗，2例死亡。肾活检后5年，10年及15年总肾生存率分别为96.8%，93.0% 及 85.5%(图1A)。另有6例患者带肾死亡，死因为心血管疾病3例，感染1例及不明原因2例。

ESRF的临床危险因素生存分析提示，活检时即有SCr高(P<0.01)(图1B)及合并高血压(P<0.05)(图1C)患者ESRF的风险显著升高。单因素Cox回归分析提示高血压[HR=4.85，95% 置信区间(CI)：1.235～18.535](图1B)、年龄>50岁(HR=6.84 95%，CI:1.452～32.31)(图1C)及活检时即有SCr升高(HR=13.63 95%，CI：3.490～53.212)(图1D)为ESRF的高危因素。而性别，尿沉渣RBC阳性，尿NAG及RBP明显升高，高脂血症(包括高三酰甘油及总胆固醇)与预后无明显相关性(表1)。

ESRF的病理危险因素单因素Cox回归分析提示肾小管间质病变分级(HR=3.627，95% CI： 1.895～6.939 )为ESRF的高危因素，而肾小球硬化比例以及血管病变与预后无明显相关性(表2)。

图1 A：特发性膜性肾病(IMN)患者总体肾生存率；B：血清肌酐升高及血清肌酐未升高IMN患者肾生存率；C：高血压与正常血压的特发性膜性肾病患者肾生存率；D：年龄对于IMN患者肾生存率影响

表1 肾活检时临床指标对IMN患者ESRF风险的单因素Cox回归分析

表2 肾活检病理指标对IMN患者ESRF风险的单因素Cox回归分析

ESRF的独立危险因素多因素Cox回归分析提示，在临床指标中SCr升高(HR=9.12，95%CI：2.183～39.206)，病理指标中肾小管间质病变分级(HR=6.99，95%CI：2.042～23.907)为IMN患者ESRF的独立危险因素(表3)。

表3 IMN患者ESRF风险的多因素Cox回归分析

蛋白尿转归生存分析显示，随访过程中尿蛋白CR与PR的患者与NR患者相比预后均明显改善(CRvsPRP<0.01； PRvsNRP=0.01)，而CR与PR患者预后之间无显著差异(CRvsPRP>0.05)(图2A)。

表4 IMN患者不同尿蛋白转归对预后影响的比较

图2 A：特发性膜性肾病尿蛋白转归对患者预后的影响；B：性别对特发性膜性肾病患者预后的影响

讨 论

特发性膜性肾病(IMN)被认为是一种预后相对良好的疾病，曾有报道认为其自然转归中有约1/3患者可出现蛋白尿自发缓解；1/3患者蛋白尿持续存在，但肾功能平稳；1/3患者肾功能逐渐出现恶化。相对于IMN良好的自然病程转归，其治疗效果却往往不尽如人意，如单用激素被证实无效[11]，激素联合烷化剂治疗不良反应过大[12]等等，使得IMN的治疗在疗效与不良反应之间左右为难；而IMN相对平缓的疾病进程，决定了其必须依靠长期大规模的临床随访了解其预后特点。

目前已有的IMN疾病病程的观察研究多基于高加索人种，提出男性、高龄、高血压、起病初超大量蛋白尿均提示患者预后不佳，而起病初即有SCr升高，以及肾活检病理提示肾小管间质慢性化病变分级较重则是预后不良的绝对影响因素[6]。

既往研究认为亚洲人群IMN患者的预后要优于高加索人，日本一项949例IMN患者的临床观察亦证实了这一点，其10年及15年肾生存率在90.3%及81.1%[9]。本观察提示中国IMN患者肾活检后5年、10年及15年总肾生存率分别为96.8%、93.0%及85.5%，较日本的肾生存率更高，其可能的原因：(1)日本的临床观察中仅包括肾病范围蛋白尿的IMN患者，而本观察未限制蛋白尿；(2)日本的临床观察中，所有患者分为激素治疗、激素+免疫抑制剂治疗及单纯支持三种治疗方式，其中采用单纯支持治疗的患者预后较差；而本观察中患者治疗方案切换较频繁，即使起病初给予单纯支持治疗的患者，在尿蛋白持续未缓解的情况下，绝大多数亦切换至免疫抑制治疗。因此，除病程中早期即出现尿蛋白自发缓解的患者外，几乎没有单纯支持治疗的患者(217例患者中仅8例未使用免疫抑制剂，占3.69%)，亦可能影响IMN患者的整体肾生存率。值得指出的是，我国慢性肾炎患者流动性以及治疗方案的随意性较大，在长期随访过程中，尤其是尿蛋白未缓解时，治疗方案常常变动。因此，临床上观察不同治疗方案对IMN患者长期预后的影响相对困难。本观察因未使用免疫抑制剂患者仅8例，占3.69%，与使用免疫抑制剂患者比较数量相差过大，且多数活检后短期内尿蛋白即缓解，无法比较免疫抑制治疗与否对患者预后的影响。

既往基于高加索人群的临床研究提示，在IMN患者中男性、高龄(>50岁)、高血压以及超大量蛋白尿(>10 g/24h)均是IMN预后差的独立危险因素。而起病初即有肾功能衰竭以及肾小管间质慢性病变分级较重则是绝对的独立危险因素。本研究中，多因素Cox回归分析提示起病初即有SCr高以及肾小管间质慢性病变加重是IMN患者ESRF的独立危险因素，单因素Cox回归亦提示高龄与高血压与ESRF显著相关。而在生存曲线显示男性患者预后相对较差的趋势(图2B)，但差异无明显统计学意义，可能系样本容量相对不足所致。但值得注意的是，在我们的研究中，IMN患者超大量蛋白尿或肾病范围蛋白尿(表中未列出，统计结果HR=2.729 95%，CI：0.73～10.201)均未提示ESRF风险增高。无独有偶，在日本IMN患者的临床观察中，影响IMN患者预后的独立危险因素中亦没有超大量蛋白尿，而其他独立危险因素与既往研究的结论相同。

Cattran等[13]曾观察了108例起病初为非肾病范围蛋白尿(尿蛋白定量<3.5g/24h)的IMN患者，在不使用免疫抑制治疗前提下，近2/3患者在随访过程中逐渐出现肾病范围内蛋白尿，此组患者的预后较持续非肾病范围尿蛋白的患者为差；而Polanco等[14]观察发现，在起病初尿蛋白定量为8～12 g/24h的IMN患者，其自发缓解率在26%；甚至在起病初尿蛋白>12 g/24h的IMN患者，亦有21%的自发缓解率，提示IMN患者在除外免疫抑制治疗的前提下，其尿蛋白本身即有上下波动的趋势。因此，仅凭起病初肾活检时一个时间点的尿蛋白定量结果预测IMN患者的预后可能存在局限性。尿蛋白定量对IMN患者预后有影响，但其影响应基于随访过程中尿蛋白总体的变化，如公认尿蛋白的转归是影响IMN患者预后重要因素，本研究中尿蛋白至少获得部分缓解的患者其预后较不缓解的患者显著改善。在通过尿蛋白定量来预测IMN患者预后时，是否更多的需要动态观察患者整个病程中尿蛋白的变化。

本研究中多因素Cox回归分析提示起病初即有SCr升高以及肾小管间质慢性病变加重是IMN患者ESRF的独立危险因素，而肾小管功能指标尿NAG及RBP明显增高与患者预后无明显相关性。事实上，起病初即有肾小管间质慢性化病变加重几乎是所有慢性肾小球疾病的预后不良因素，但尿NAG及RBP更多的是反映肾小管间质的急性损伤，对患者预后的提示作用较小。目前已有很多研究在探索早期更敏感的肾小管间质损伤标记物，如肾损伤分子1(KIM-1)[15]、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)[16]等，但肾小管间质慢性损伤，如间质纤维化等，仍缺乏高特异性及敏感性的生物标记，需要依靠肾活检病理评估分级。

小结：IMN在中国人群的预后相对良好，其10年肾生存率>90%，15年肾生存率>85%。肾活检时SCr升高以及病理上肾小管间质慢性化病变重是影响IMN患者预后的独立危险因素，高龄与高血压亦与IMN患者预后密切相关。男性患者有预后较差的趋势。尿蛋白定量需要动态观察以预测患者预后，其中尿蛋白部分缓解对IMN患者改善预后有重要意义。

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