他克莫司治疗膜性肾病的Meta分析

张 婕 何 旭 张黎雯 徐 敏 李 静 刘光陵

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人肾病综合征(NS)最为常见的病理类型之一，其典型病理特点为肾小球毛细血管袢基膜上皮侧免疫复合物沉积及“钉突”形成，致肾小球基膜增厚。大部分患者临床表现大量蛋白尿甚至NS，一些则呈无症状性蛋白尿，一般无肉眼血尿，镜下血尿亦少见。长期随访发现，30%的患者未经治疗可自发性缓解，另外30%患者临床持续蛋白尿，病情一般进展缓慢，余40%患者则较快地进展为终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)[1-3]，因此IMN治疗至关重要。多年来大量临床循证医学研究表明，单纯激素治疗无效，目前临床多采用激素联合免疫抑制剂治疗[4]。

他克莫司作为新型的免疫抑制剂，能更有效抑制T细胞的活化和增生，其不良反应少，已广泛用于器官移植的抗排斥反应及自身免疫性疾病治疗[5-6]。近年在膜性肾病(MN)的治疗中也取得了满意疗效[7-8]。

为全面、系统地评价他克莫司治疗MN的疗效和安全性，本文在广泛检索文献的基础上，对他克莫司治疗MN的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行了Meta分析，以期为临床正确使用他克莫司提供依据。

材料与方法

文献采集采用电子检索和手工检索进行文献初检，电子检索数据库有Pubmed(1966～2010年)，Medline database(1980～2010年)，Cochrane图书馆(2010年第8期)和中国期刊全文数据库(CNKI)(1979～2010年)和中文科技期刊全文数据库(VIP) (1989～2010年)等中文数据库，检索文献截止时间均为2010年9月25日。

检索策略及原文获取参考英文全文数据库使用自由词检索检索词包括：国外数据库以“membranous nephropathy，tacrolimus，FK506”为检索词；国内数据库以“膜性肾病，他克莫司、普乐可复、FK506”为检索词。手工检索近期与肾移植及药物应用相关的5种中文杂志：《中华泌尿外科杂志》、《中华器官移植杂志》、《中华肾脏病杂志》、《肾脏病与透析肾移植杂志》、《临床荟萃》。

文献纳入标准所选文献必须同时满足以下条件：(1)研究对象为MN患者；(2)原始文献必须是随机对照试验；(3)测定指标有：疗效和不良反应的发生情况。疗效分为：完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)，无效(deterioration，DE)。总缓解率(response rate，RR)为完全缓解率与部分缓解率之和(CR+PR)；(4)对于同一作者的多次报道文献，采用最新或最完整的报道。本研究纳入的文献均为全文，仅限于已公开发表的文献，所有数据均从原文获得。

文献排除标准(1)继发性MN或者是动物试验；(2)原始文献试验设计不严谨(如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清或不全等)；(3)组间基线均衡性差或没有进行组间均衡性比较的；(4)重复发表的文献。

质量评价临床试验的质量评价按照Cochrane系统评价员手册4.2版所表述的质量评价标准评价纳入研究的质量。由两位评价员独立进行质量评价。对所有符合纳入标准的RCT试验进行质量评价：(1)采用何种随机分配方法，方法是否正确；(2)是否进行分配隐藏，方法是否正确；(3)是否采用盲法，对哪些人实施了盲法；(4)有无失访和退出，是否采用意向性分析。所有质量标准均满足者评为A级；如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚)，评为B级；如其中任何一条或多条完全不满足(未使用或不正确)，评为C级。如遇分歧通过讨论解决或由第3位评价员协商解决。如研究报告中未提供有关资料，则与原作者联系以获取所需资料。所有数据由两个研究者通过标准的数据表格形式独立提取。如遇到分歧，通过请教相关专家解决。采用Review Manager 5.0分析软件，对所选文献结果进行定量综合分析。对每个分析均行异质性检验，异质性检验采用χ2检验，P>0.05为研究间无异质性，采用固定效应模型(fixed effect model)进行加权合并；反之为存在异质性，应用随机效应模型(random effect model)对统计量进行加权合并，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析或敏感性分析。本研究涉及计数资料，结果应用相对危险度(relative risk，RR)及其95%CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

文献筛选从最初检索的443篇文献中，其中通过浏览标题和文摘排除了327篇。在剩下的116篇中筛选出6篇随机对照试验，其中他克莫司与环孢素做对照的只有5篇[9-13]。纳入的患者均为MN，5个研究纳入人数为20～80例，共计188例。各研究的信息见表1。

Meta分析结果横线/菱形与垂直线相交则表明该RCT中不同治疗措施之间差异无统计学意义。对于不利结局如死亡、疾病进展、残废事件等，横线/菱形完全在垂直线左侧表示治疗组更有效，完全在右侧表示对照组更有效；对于有利结局如治愈、缓解等则刚好相反[4]。

疗效分析 对完全缓解率异质性检验，χ2=6.01，df=4，P=0.20，采用固定效应模型，合并统计量RR，结果显示RR=2.16，95% CI为1.32～3.55，合并效应Z=3.05，P=0.002，差异有显著统计学意义(图1)。

对部分缓解率异质性检验，χ2=3.17，df=4，P=0.53，采用固定效应模型，合并统计量RR，结果显示 RR=1.23，95% CI为0.82～1.84，合并效应Z=1.02，P=0.31，差异无统计学意义(图2)。

对总缓解率异质性检验，χ2=7.83，df=4，P=0.10，采用固定效应模型，合并统计量RR，结果显示RR=1.59，95% CI为1.27～2.01，Z=3.97，P<0.0001，差异有显著统计学意义(图3)。说明他克莫司治疗MN在疗效上明显优于其他药物。

表1 纳入研究的基本信息

图1 他克莫司与其他药物治疗膜性肾病的完全缓解情况比较

图2 他克莫司与其他药物治疗膜性肾病的部分缓解情况比较

图3 他克莫司与其他药物治疗膜性肾病的总缓解情况比较

不良反应 各试验都描述了不良反应(表2)，根据不良反应发生的例数作出分析。不良反应的异质性检验，χ2=13.54，df=4，P=0.009，由于P<0.05，采用随机效应模型，合并统计量RR，结果显示RR=1.07，95% CI为0.50～2.29，Z=0.16，P=0.87，差异无统计学意义(图4)。所以他克莫司治疗组与对照组相比在安全性上无明显优势。

敏感性分析 换用随机效应模型分析，对完全缓解率分析，优势比RR为2.14(95%可信区间为1.08～4.23)，P=0.03，差异有显著统计学意义。对部分缓解率分析，优势比RR为1.28(95%可信区间为0.85～1.92)，P=0.23，差异无统计学意义。对总缓解率分析，优势比RR为1.56 (95%可信区间为1.09～2.24)，P=0.02，差异有显著统计学意义。都同固定效应模型分析结果一致，提示敏感性高，结论的稳定性好。

表2 纳入研究的原始数据总结

图4 他克莫司与其他药物治疗膜性肾病的不良反比较

讨 论

成人MN随着病程迁延、病情反复发作，预后差别较大，存在肾功能逐渐恶化和自发缓解两种倾向。对MN的治疗一直存在很大争议，国内外尚无统一有效的治疗方案[15]。神经钙蛋白抑制剂可抑制导致T细胞活化的一些细胞因子的表达(包括IL-2、IL-4、IFN-γ、TNF-α等)，它也能阻断基因的转录(如CD40配体、原癌基因H-ras和C-myc)[16]，从而起到免疫抑制作用。同时，神经钙蛋白抑制剂还可通过影响肾小球的通透性减少蛋白尿。他克莫司是一种神经钙蛋白抑制剂，它能够干扰钙依赖性信号传导途径，引起钙离子内流，从而使细胞内钙离子浓度增加，启动钙依赖性细胞内转录体系，抑制活化T细胞核因子(NF-AT)的去磷酸化，使其不能进入细胞核，使转录IL-2、IFN-γ等基因受到阻遏，达到抑制T细胞的增生之目的，它还可抑制免疫反应的早期淋巴细胞聚集，并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的吸引[5，6]。这种双重抑制作用使他克莫司不仅可用于防止免疫反应的发生，还可用于治疗已发生的免疫反应及自身免疫性疾病。目前已有不少报道，证明其可以有效地治疗MN，甚至在系统性红斑狼疮继发性MN中也取得很好的疗效[17，18]。

本研究通过Meta分析结果显示，他克莫司和传统的治疗方案相比，在完全缓解率和总缓解率上具明显优势，不良反应少。

由于目前尚缺乏大样本的RCT，使此次研究纳入文献的数量和患者人数相对较少。虽然此次系统评价的结果同国内外研究比较结论基本一致，但仍然需要更多高质量的RCT为临床决策提供更有力的证据。

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