肺癌患者凝血系统功能的相关性研究

张咏梅，刘 艳，毛毅敏

随着城市工业化的发展和吸烟人群增多、空气和水质的严重污染，肺癌发病率日益增多，已位于肿瘤死亡原因中的前列。据世界卫生组织国际癌症研究中心最近公布的研究报告，目前全世界发病率及病死率最高的癌症是肺癌。预计2025 年，每年仅死于肺癌的人数接近100 万［1］。近几十年，各种综合治疗措施的运用使癌症患者生存期得以延长，但静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)发病率却较前明显提高，且随着手术和化疗的进行，病程中VTE 的发病率不断增加，成为癌症患者第二大常见死亡原因。肺癌与VTE 关系密切，但目前对于肺癌发生VTE 情况研究不多，本文研究肺癌患者凝血、抗凝、纤溶系统功能状态状态，研究肺癌易引起血栓的原因，及时进行干预，预防VTE 的发生，减少肺癌死亡率，延长肺癌患者的生存期。

1 对象与方法

1.1 对象 2009 年10 月～2010 年12 月期间河南科技大学第一附属医院收治的初诊肺癌患者109例，均为经细胞或组织病理学确诊，尚未经手术、化疗、放疗及靶向药物等治疗的初诊肺癌患者，其中鳞癌49 例，腺癌31 例，小细胞癌23 例，腺鳞癌4 例，大细胞癌1 例，梭形细胞癌1 例。肺癌组109 例，年龄21 ～82 岁，平均(58.09 ±7.28)岁，男73 例，女36例;对照组53 例，年龄21 ～46 岁，平均(34. 30 ±6.54)岁，男31 例，女22 例，均为经体检合格的健康献血者。

1.2 检测方法 早晨空腹抽取肺癌患者和对照组的静脉血，采用日本CA－7000 全自动凝血分析仪测定凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、D－二聚体(D－D)、凝血因子V、Ⅶ、Ⅷ活性(FV:A、FVII:A、FVIII:A)、蛋白C 抗原及活性(PC:Ag，PC:A)、抗凝血酶－III 抗原及活性(AT－III:Ag，AT－III:A)、组织型纤溶酶原激活物活性(t－PA:A)、纤溶酶原活性(PLG:A)、纤溶酶原激活抑制物活性(PAl:A)，以上试剂均购自美国德灵公司。同时对肺癌患者进行VTE 的临床筛查(64 排螺栓CT 肺动脉造影、四肢静脉彩超检查)。

2 结果

2.1 肺癌患者凝血系统的筛选指标检测结果 与对照组比较，肺癌组凝血系统筛选试验APTT、TT、D－dimer 指标均高于对照(P ＜0.01)，PT INR 高于对照组(P ＜0.05)，见表1。

2.2 肺癌患者凝血系统功能指标测定结果 肺癌组凝血系统各项指标均高于对照(P ＜0.01)，提示肺癌患者凝血系统功能明显增强，见表2。

2.3 肺癌患者抗凝血系统功能指标水平测定结果与对照组比较，肺癌组各项抗凝血系统功能指标均低于对照组(P ＜0.01)，见表3。

2.4 肺癌患者纤溶系统功能指标水平测定结果与对照组比较，肺癌组PLG:A、PAl:A 均高于对照组(P ＜0. 01)，t－PA:A 低于对照组(P ＜0.01)，见表4。

表1 肺癌患者凝血系统的筛选试验指标测定结果(±s)

表1 肺癌患者凝血系统的筛选试验指标测定结果(±s)

组 别 n PT INR APTT(s) TT(s) D－dimer(μg/L)对照组 53 1.14 +0.16 33.95 +1.64 21.68 +1.26 207.97 +8 4.39肺癌组 109 0.89 +0.09 21.21 +3.40 13.38 +4.39 772.74 +114.75

表2 肺癌患者凝血系统功能指标测定结果(±s)

表2 肺癌患者凝血系统功能指标测定结果(±s)

组 别 n FV:A(%) FVII:A(%) FVIII:A(%) FIB(g/L)对照组53 100.1 ±20.6 99.4 ±12.4 98.9 ±19.4 2.80 ±0.43肺癌组 109 132.2 ±27.1 134.4 ±16.3 138.5 ±48.6 4.22 ±1.36

表3 肺癌患者抗凝血系统功能指标水平测定结果(±s)

表3 肺癌患者抗凝血系统功能指标水平测定结果(±s)

组 别 n AT－Ⅲ:Ag(mg/L) AT－Ⅲ:A(%) PC:Ag(%) PC:A(%)对照组 53 265.1 ±32.9 88.2 ±11.8 100.2 ±19.9 98.4 ±10.6肺癌组 109 225.1 ±27.7 67.9 ±12.6 77.5 ±17.6 75.6 ±13.4

表4 肺癌患者纤溶系统功能指标水平测定结果(±s)

表4 肺癌患者纤溶系统功能指标水平测定结果(±s)

组 别 n t－PA:A(U/mL) PLG:A(%) PAI:A(U/mL)对照组53 1.86 ±0.68 96.2 ±10.5 6.5 ±2.8肺癌组109 1.17 ±0.24 127.8 ±14.9 11.1 ±2.4

2.5 初诊肺癌患者的VTE 筛查 经64 排螺旋CT肺动脉造影及外周血管彩超检查，在初诊肺癌的这两组肺癌患者中，共发现肺栓塞(PTE)11 例，右上肢深静脉血栓(DVT)1 例，左下肢DVT 4 例。VTE 的发生率为14.6%。

3 讨论

自20 世纪中期以来，世界癌症发病率与死亡率均呈上升趋势。20 年间恶性肿瘤的发病率升高约50%，综合治疗使癌症患者生存期延长，5 年总体生存率提高了80%，但血栓栓塞发病率却较前明显提高，且随着手术和化疗的进行，病程中VTE 的发病率不断增加，成为癌症患者第二大常见死亡原因。1865 年Trousseau 首次提出恶性肿瘤患者易发生血栓症的观点，其后将肿瘤患者因凝血、抗凝、纤溶异常而引起的所有临床表现统称为Trousseau 综合征。迄今已有大量文献报道恶性肿瘤患者存在凝血系统和纤溶系统功能的异常［2，3］，这种异常不仅导致患者的血栓或出血症状，还与肿瘤生长、浸润、转移及血管新生等过程密切相关［4－6］，而且与恶性肿瘤的预后有关。

本文对肺癌患者的凝血、抗凝血及纤溶功能进行临床研究。实验结果显示，肺癌患者凝血系统的筛选试验指标:APTT、TT、D－dimer 及凝血系统功能指标:FV:A、FVII:A、FVIII:A、FIB 显著高于对照组(P ＜0.01)，表明肺癌患者凝血系统明显激活，功能显著增强。肿瘤患者机体高凝状态的发生机制是多方面的，主要包括:①静脉血流淤滞:恶性肿瘤患者由于体质下降长期卧床、癌肿或重大的淋巴结压迫静脉影响静脉回流，使静脉血流淤滞，血栓易于形成;②肿瘤细胞侵犯或破坏血管内皮细胞和血管，导致胶原暴露或组织因子释放;③肿瘤细胞可分泌、释放促凝物质(癌促凝物CP)激活凝血;④肿瘤细胞可激活血小板，使血小板聚集、释放活性物质;⑤宿主对癌细胞免疫识别过程中，诱导淋巴细胞、NK 细胞、单核—巨噬细胞释放促凝因子［7，8］;⑥手术、化疗、放疗、靶向治疗等对血管的损伤，以及对凝血功能的影响。实验还发现肺癌患者抗凝血系统功能指标AT－Ⅲ:Ag、AT－Ⅲ:A、PC:Ag、PC:A 均显著低于对照组(P ＜0.01)，纤溶系统功能指标中PLG:A、Pal:A 均显著高于对照组(P ＜0.01)，t－PA:A 显著低于对照组(P ＜0.01)，提示抗凝血系统和纤溶系统功能显著降低。抗凝血系统和纤溶系统功能减低的原因可能是由于:人体的凝血系统与纤溶系统的活动始终是处于一个动态平衡之中，肿瘤患者同样遵循此规律，恶性肿瘤患者凝血系统功能显著增强，存在高凝状态，导致抗凝血酶—Ⅲ和蛋白C 被大量消耗，导致抗凝血及纤溶系统功能减低，这种改变导致患者血栓形成的趋势进一步增强。另外，经64 排螺旋CT 肺动脉造影及外周血管彩超检查，在初诊肺癌的患者中，共发现PTE 11 例，右上肢DVT 1 例，左下肢DVT 4 例。VTE 的发生率为14.6%。西方国家报道普通人群DVT 和PTE 的年发病率分别是1.0‰和0.5‰［9］，说明肺癌患者确实存在高凝状态，而且导致了肺癌患者存在高VTE 发病率。

本实验研究的结果提示:肺癌患者存在凝血活性增高、抗凝活性和纤溶活性降低。迄今已有大量文献报道恶性肿瘤患者存在凝血系统和纤溶系统功能异常［2，3］。肺癌及其他恶性肿瘤患者凝血功能的异常往往是继发性的改变，且高凝状态更有利于癌栓的形成，有利于肿瘤细胞的黏附、浸润、转移，使肿瘤细胞逃避机械性的损伤和免疫的攻击。因此，在临床上应该给予足够的重视和提高监测的水平，对肿瘤患者作定期的凝血功能检查，早期发现并及时改善血液高凝状态，对肿瘤的发生、发展及预后有指导性意义。

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