阿托伐他汀对血脂正常自发性高血压大鼠血压、血脂和炎症因子的影响△

陕西省人民医院 (西安 710068)程 功 吕晓莉 任健康 闫福堂 李 博 庞雅玲 杨军录

他汀类药物广泛用于高血压合并血脂代谢异常病人的治疗,对无血脂代谢异常高血压患者应用目前没有充分依据[1]。盎格鲁-斯堪地那维亚心脏结局试验发现他汀类药物对高血压合并多危险因素的患者能有效地减少心血管事件。新近实验研究及临床观察发现他汀类药物还具备降压作用[2]。基于以上发现,本研究观察阿托伐他汀对无血脂代谢异常自发性高血压大鼠(SHR)血压、血脂、NO、NOS及一系列炎症因子的影响,进一步探讨无血脂代谢异常高血压患者应用他汀类药物血管保护依据。

材料与方法

1 材 料

1.1 实验动物:8周龄雄性 SHR,购自北京维通利华实验动物中心,WKY购自上海实验动物中心。

1.2 主要试剂和仪器:阿托伐他汀由辉瑞制药有限公司惠赠,hs-CRP购自武汉华美生物工程有限公司,IL-6和 TNF-α购自上海森雄科技实业有限公司,NO、NOS购自南京建成生物工程研究所,Med HX-Ⅱ型血压测量计(西安交大医学院)测量血压。

2 方 法

2.1 动物分组及处理:大鼠购得后适应性喂养 1周,乙醚麻醉后眶后静脉丛采血,标本静置后离心,取上清液,测血脂。剔除血脂超出 95%可信区间以外的大鼠(范围见表 1基础值),入选 SHR 16只和 WKY 8只,SHR随机分为两组:阿托伐他汀组(ATO)和 SHR对照组(SHR)。 ATO组 [20 mg/(kg◦ d)]灌胃给药,SHR及 WKY组用等容积生理盐水,1次 /d,给药 8周。

2.2 血压测量:尾袖法测量大鼠收缩压(SBP),连续 3次,间隔 60s,取平均值。

2.3 血样及主动脉采集:大鼠给药 8周后,10%水合氯醛腹腔注射麻醉,腹主动脉取血 6 ml,离心,分离血清,同时分离保存主动脉。

2.4 血脂的测定:实验前后均测定 TC、TG、LDL-C,7170全自动生化分析仪测定。

2.5 NO、NOS及炎症因子的测定:以双抗夹心ELISA法检测 hs-CRP、 IL-6、TNF-α,采用硝酸还原酶法测定血清 NO浓度,化学比色法检测主动脉 NOS活性,按试剂盒说明书操作。

结 果

1 血压:用药前 SHR和 ATO组收缩压水平均高于 WKY组(P＜0.05),而 SHR两组 SBP无差别(P＞0.05),实验期间,SHR组大鼠的 SBP水平逐渐升高,8周时,其 SBP显著高于实验前血压(P＜0.05),与其他各组间有显著差别(P＜0.05);而 ATO组SBP呈下降趋势,4周后与 SHR组大鼠有统计学差别(P ＜0.05),高于 WKY组 (P ＜0.05),见表 1。

2 血脂:WKY及 SHR组血清 TC、TG、LDL-C喂养 8周后无明显变化,两组间三项指标亦无显著性差异,阿托伐他汀干预后 TC、TG、LDL-C与用药前、SHR组和 WKY组比较均显著性差异(P＜0.01),见表2。

表1 阿托伐他汀干预前及干预过程 SBP(mmHg)比较

表2 各组大鼠的血脂水平(mmol/L,n=8)

3 NO、NOS及炎症因子:SHR组血清 NO浓度和主动脉 NOS活性低于 WKY组(P＜0.05,P＜0.01),应用阿托伐他汀 8周后血清 NO浓度和主动脉NOS活性升高(P＜0.01,P＜0.05);SHR组血清 IL-6、 TNF-α、hs-CRP浓度高于 WKY组 (P ＜ 0.05),应用阿托伐他汀 8周后血清 IL-6、TNF-α、hs-CRP浓度明显下降(P＜0.05),见表 3。

表3 各组大鼠 NO、NOS及炎症因子水平(n=8)

讨 论

PROVE-IT、TNT等研究结果显示对极高危人群,将 LDL-C降至更低的水平是一种合理的临床选择[1]。空军 /德州冠状动脉粥样硬化预防研究发现:对于血浆 LDL-C和 T G水平正常或轻度升高的无冠心病患者,洛伐他汀通过降低血浆 LDL-C可降低急性冠状动脉事件发生的危险性。本研究发现阿托伐他汀明确降低无血脂代谢异常 SHR TG、TC、LDL-C水平,T G接近 WKY实验前水平,TC、LDL-C甚至低于WKY实验前水平,这可能降低血脂对高血压动脉的损伤,但尚需更多实验观察。

最近研究发现他汀类调脂药有降压作用,并对降压机理进行了初步探讨[2],本研究发现应用阿托伐他汀后 SHR收缩压下降,进一步为他汀类药物降压提供佐证。同时还发现 SHR主动脉 NOS含量下降,血浆 NO减少,NO为舒血管物质,同时有保护内皮功能作用,其减少引起血压升高,内皮功能紊乱,阿托伐他汀逆转了这种改变,目前研究考虑阿托伐他汀抑制甲羟戊酸合成与释放,上调 NOS表达,促使 NO合成增加。

以往研究发现,高血压病患者的血浆 CRP浓度比正常血压者明显升高[3]。新近研究证实高血压不但与 CRP相关,也与 TNF-α及 IL-6相关[4]。这在合并血脂代谢紊乱时更为明显,本研究发现无血脂代谢异常 SHR血清hsCRP、TNF、IL-6含量较 WKY大鼠高,阿托伐他汀可以降低无血脂代谢异常 SHR血清 hsCRP、TNF、IL-6含量,抑制体内炎症反应。

高血压血管重塑的机制包括生长、凋亡和纤维化,与血压、血脂、炎症等因素有关[5]。我们通过建立无血脂代谢异常 SHR模型,观察到阿托伐他汀具有降低血压,调节血脂,改善内皮功能及抗炎作用,推测这些作用参与改善高血压血管重塑,预防及延缓无血脂代谢异常高血压的动脉硬化。

[1]中国成人血脂异常防治指南 [J].中华心血管病杂志,2007,35(5):390.

[2]Borghi C,Prandin MG,Costa FV,et al.Use of statins and blood pressure controlin treated hypertensive patients with hypercholesterolemia[J]. J Cardiovasc Pharmacol,2000,35:549-5551.

[3]Festa A,D’Agostino R Jr,Howard G,et al.Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin resistance atherosclerosis study(IRAS)[J].Circulation,2000,102:42-7.

[4]Bautista LE,Vera LM,Arenas IA,et al.Independent association between inflammatory markers(C-reactive protein,interleukin-6, and TN F-α)and essential hypertension[J].J Hum Hypertens,2005,19:149-54.

[5]Virdis A,Schiffrin EL.Vascular inflammation:a role in vascular disease in hypertension[J].Curr Opin Nephrol Hyperten,2003,12:181-7.