早期妊娠流产患者应用米非司酮对两种激素受体损害的作用研究

吴伟英,谭广萍

(广西医科大学第四临床附属医院/广西壮族自治区柳州市工人医院 545005)

早期妊娠流产一般分为手术流产以及药物流产两种方式,由于手术流产对患者可能造成宫颈裂伤、子宫穿孔等影响,而且手术时患者较痛,容易发生人流综合征[1]。近年来药物流产由于更加安全、简便而被临床大力推广,越来越多的孕妇选择药物流产。米非司酮是孕激素受体水平的拮抗剂,它能与孕酮受体结合起到阻断靶器官水平孕酮的作用。米非司酮配伍前列腺素制剂为广大需要终止妊娠的早孕妇女提供了以药物为主的终止妊娠途径[2]。但相对米非司酮的药物效果,其对早期妊娠流产患者宫内膜雌激素受体及孕激素受体损害的作用仍不甚清楚,本研究通过对宫内膜雌激素受体及孕激素受体进行相关检测,探讨米非司酮对宫内膜雌激素受体及孕激素受体的损伤作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年10月至2010年10月本院收入的门诊服用过米非司酮的早期妊娠流产者共72例。入选患者年龄19～32岁,平均(27.2±8.5)岁,两组入选患者 B超确诊为宫内妊娠。按给药剂量不同分为A、B两组,A组患者用药剂量为200 mg/d,B组患者用药剂量为150 mg/d。患者在门诊于研究人员前当面空腹服用米非司酮,并详细记录患者服用药物的日期以及时间,嘱咐患者于用药后2 h进食以避免对结果统计产生干扰。对受试者发送月经卡,卡上注明米非司酮服用的日期及预约米索前列醇使用日期,米索前列醇使用方法为治疗第3天早晨空腹口服600 μ g。操作在24 h以内。用药后嘱患者按时复诊,并按月经卡上要求填写服用米非司酮后出现的反应、不良反应、时间及严重程度等。另外选同期收入的早期妊娠且行人工流产的患者27例作为对照组(C组)。患者排除因素包括:(1)患者有相关疾病病史而禁止使用米非司酮药物者;(2)既往有严重或多发性肝脏疾病以及血栓性疾病者;(3)既往有子宫或宫颈手术史者;(4)具有子宫肌瘤、功能性子宫出血、子宫内膜异位症等干扰因素。入选的3组患者各项基本资料差异无统计学意义(P＞0.05)。3组患者基本资料对比见表1。

表1 三组患者基本资料对比(±s)

表1 三组患者基本资料对比(±s)

项目 A组 B组 C组平均年龄(岁) 27.2±7.7 28.4±8.6 27.4±7.8治疗选择 药物 药物 无用药剂量(mg/d) 200 150 0平均体质量(kg) 49.2±4.2 48.7±3.9 48.5±3.6

1.2 方法 对所有患者进行简单的全身检查,如有阴道出血者,检查阴道情况并查看阴道内是否有妊娠产物。观察3组治疗方案的完全流产率以及流产时间,与米非司酮相关的不良反应:恶心、呕吐、腹泻、头晕、疲乏、虚弱、下腹疼痛或痉挛、发热的发生情况;术后患者的恢复情况以及术后阴道出血时间、出血量、月经恢复时间。如果患者出血量过多,对患者进行相关检测。检查患者雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)在早期妊娠子宫蜕膜上的表达及其与妊娠期限的关系。3组患者均在清宫后取得子宫内膜标本,用甲醛固定并石蜡进行包埋,组织标本每个切片4张,行病理学检查及免疫组化实验。免疫组化结果判定:免疫组化结果参照Bracken等[3]的免疫组化评分标准。

1.3 统计学处理 使用SPSS13.0统计软件对数据进行处理,计量资料以±s表示,均采用秩和检验,以单侧 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 用药后患者恢复情况 3组完全流产率相当,3组之间流产时间对比差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 术后患者恢复情况(±s)

表2 术后患者恢复情况(±s)

项目 A组(36例) B组(36例) C组(27例)完全流产率(%) 100 100 100流产时间(h) 3.63±1.64 3.42±1.32 3.44±1.54

2.2 用药后患者并发症对比 A组患者恶心、呕吐12例,腹痛、腹泻4例,头痛、头晕7例,疲劳、虚弱4例,阴道出血8例。B组恶心、呕吐 11例,腹痛、腹泻4例,头痛、头晕 5例,疲劳、虚弱3例,阴道出血7例。两组用药后并发症对比差异无统计学意义。

2.3 PR、ER组化积分情况对比 A组的PR腺体表达积分为3.62±1.98,B组为 4.46±1.35,C组为4.69±1.47。PR间质表达中A组为3.34±2.03,B组为4.52±2.12,C组为4.79±2.06。而 ER腺体表达中 A组为5.23±1.59,B组为4.33±1.74,C组为 4.21±1.82。ER间质表达中A组为4.98±1.76,B组为 4.25±1.83,C组为4.14±2.10。A组与B、C组中 PR腺体、PR间质、ER腺体、ER间质表达比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨 论

人工流产技术作为一种提前终止妊娠的技术被应用很长时间,平均约有1/3的育龄女性一生中至少进行一次人工流产,其中95%流产是在妊娠期间早期发生[4]。既往的外科手段由于其带来的创伤而逐渐被简便、安全且有效的药流所替代。药物流产通过诱发蜕膜出血、内源性前列腺素释放,增加妊娠子宫对内、外源性前列腺素的敏感性,诱使子宫收缩而最终干扰了胚胎生长所必需的内环境,从而最终胚胎不能正常生长发育而导致流产[5]。

米非司酮是一种类固醇样化合物,结构类似炔诺酮,米非司酮可以与孕酮受体结合起到阻断靶器官水平孕酮的作用。其抗早孕机制主要是通过对子宫蜕膜、肌层及宫颈的协同作用而发挥诱发流产的作用。雌激素受体及孕激素受体的生物学活性依赖于靶组织及激素受体的作用,雌性激素在转录过程中诱导雌激素受体及孕激素受体产生,导致ER及PR的含量增加,孕酮可以在转录过程中及转录以后让ER、PR含量下降,二者维持动态平衡及相应的比例以确保妊娠的进行[6]。Fekih等[7]对灵长类胚胎着床相关激素的研究表明是孕激素,而不是雌激素为子宫内膜容纳性同囊胚发育相适应的主要因素。孕激素可以经上皮细胞自分泌的形式诱导相关基因的表达,此外可以经间质细胞旁分泌的形式诱导上皮细胞核基因表达[8]。米非司酮通过拮抗孕激素受体从而终止妊娠的机制已经得到大家公认,但是米非司酮对ER、PR的具体损害形式还没有一个统一的认识。米非司酮经过损害孕激素的作用而影响妊娠,其损害位置在子宫的蜕膜,但是蜕膜细胞中又有许多孕激素受体[9],所以米非司酮对子宫蜕膜及子宫内膜中的ER、PR的详细作用机制是大家研究的重点。

关于米非司酮对早孕绒毛细胞中ER、PR的损害,文献报道也不尽相同。最早的研究是从绒毛组织及妊娠蜕膜中PR的含量与米非司酮服用后的改变来推断,米非司酮不可以对绒毛组织产生直接作用,指出米非司酮导致蜕膜组织变性、坏死、脱落,影响绒毛的血液供应,使其产生退行性改变[10]。近来伴随研究的不断深入,得出米非司酮可以对绒毛产生直接作用,从而阻碍滋养细胞的增生,促进及诱导其凋亡,并能够阻碍滋养细胞从G0、G1期往S期转移,终止细胞增殖,并且对绒毛的效果优于对蜕膜的效果[11]。Tran等[12]经过对米非司酮的药物代谢动力学的研究发现,米非司酮从胎盘屏障到达绒毛中的量显著高于经蜕膜的量,表明米非司酮对绒毛的直接效应,并不是仅仅由于血液供应障碍导致的坏死凋亡。胡碧洪和田乔[13]研究说明正常的早孕绒毛组织中有 ER、PR,在使用米非司酮以后都不表达,进一步说明米非司酮对绒毛的直接效应。Piaggio等[14]研究发现米非司酮阳性细胞着染率及绒毛ER、PR着染强度明显高于对照组,蜕膜 ER、PR染色强度同对照组之间的差异没有统计学意义,然而阳性细胞着染率明显降低。复方米非司酮(每片含有米非司酮30 mg与双炔失碳酯5 mg)绒毛ER、PR的着染强度比对照组明显增多,阳性细胞着染率比对照组明显增多,但PR实验组与对照组之间的差异无统计学意义。蜕膜组织中ER、PR的着染强度之间的差异无统计学意义,但阳性细胞着染率明显低于对照组。作者研究中发现早期妊娠流产患者由于服用了大量的米非司酮而最终导致其蜕膜组织中的PR显著低于正常组,而EP的表达高于其他组。大剂量米非司酮对早期妊娠流产患者宫内膜雌激素受体及孕激素受体均有不同程度的损伤,而其具体的机制则需要进一步的研究。

[1] Lokeland M,Iversen OE,Dahle GS,et al.Medical abortion at 63 to 90 days of gestation[J].Obstet Gynecol,2010,115(5):962-968.

[2] Kopp Kallner H,Fiala C,Stephansson O,et al.Home selfadministration of vaginal misoprostol for medical abortion at 50-63 days compared with gestation of below 50 days[J].Hum Reprod,2010,25(5):1153-1157.

[3] Bracken H,Clark W,Lichtenberg ES,et al.Alternatives to routine ultrasound for eligibility assessment prior to early termination of pregnancy with mifepristone-misoprostol[J].BJOG,2011,118(1):17-23.

[4] 骆盛琼.妊娠期相关性宫颈癌误诊为先兆流产[J].临床误诊误治,2009,22(6):58-59.

[5] Wang N,Zhao H,Han W,et al.Association of the G2014G genotype in estrogen receptor 1 gene with failure of the mifepristone-induced termination of early pregnancy[J].Tohoku J Exp Med,2010,220(1):77-82.

[6] Heikinheimo O,Leminen R,Suhonen S.Termination of early pregnancy using flexible,low-dose mifepristone-misoprostol regimens[J].Contraception,2007,76(6):456-460.

[7] Fekih M,Fathallah K,Ben Regaya L,et al.Sublingual misoprostol for first trimester termination of pregnancy[J].Int J Gynecol Obstet,2010,109(1):67-70.

[8] Rearte B,Landoni V,Laborde E,et al.Differential effects of glucocorticoids in the establishment and maintenance of endotoxin tolerance[J].Clin Exp Immunol,2010,159(2):208-216.

[9] Speake PF,Glazier JD,Greenwood SL,et al.Aldosterone and cortisol acutely stimulate Na+/H+exchanger activity in the syncytiotrophoblast of the human placenta:effect of fetal sex[J].Placenta,2010,31(4):289-294.

[10]Lal S,Kriplani A,Kulshrestha VE,et al.Efficacy of mifepristone in reducing intermenstrual vaginal bleeding in users of the levonorgestrel intrauterine system[J].Int J Gynecol Obstet,2010,109(2):128-130.

[11]Feng C,Meldrum S,Fiscella K.Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone[J].Int J Gynecol Obstet,2010,109(2):121-124.

[12]Tran NT,Jang MC,Choe YS,et al.Feasibility,efficacy,safety,and acceptability of mifepristone-misoprostol for medical abortionin the Democratic People′s Republic of Korea[J].Int J Gynecol Obstet,2010,109(3):209-212.

[13]胡碧洪,田乔.米非司酮治疗异位妊娠临床疗效分析[J].中国妇幼保健,2008,23(9):1272-1273.

[14]Piaggio G,Van Look P,von Hertzen H,et al.Is there evidence for tripling the dose of 200 mg mifepristone for medical abortion[J].Contraception,2010,81(3):265-267.