EB病毒相关性噬血淋巴组织细胞增生症死亡危险因素分析

范 璟,张耀东,谭利娜,胡 群 ,刘双又,刘爱国,王冠玲,孙 燕,熊 昊

(1.湖北省武汉市儿童医院 430016;2.河南省郑州市儿童医院 450052;3.华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科,武汉430030)

儿童EB病毒相关性噬血淋巴组织细胞增生症(EBVHLH)是一种由EB病毒感染引起的继发性噬血细胞综合征(HPS),其临床重症病例多,临床上多呈暴发性过程,若不及时诊治,病死率极高[1]。近几年国内陆续有个案报道,目前尚无明确而有效的治疗方案,而本病临床表现常使治疗措施集中于强有力的抗感染,因而延误治疗[2]。因此正确认识该病的临床特点、实验室检查、干预措施是抢救成功的关键。本文应用多因素非条件Logistic回归分析法,探讨影响EBV-HLH预后的关键因素,以便指导临床治疗,从而减少并发症、提高治愈率、改善预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 为1999～2008年在华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科收治的29例EBV-HLH患儿。根据预后将研究对象分为生存组和死亡组。存活组18例,男10例,女8例,年龄(3.16±0.97)岁;死亡组11例,男5例,女 6例,年龄(2.08±1.23)岁。其诊断均符合HLH-04诊断标准[3],并且具有EBV感染证据,确诊EBV-HLH。以下8条中符合5条诊断HLH成立:(1)发热超过1周,热峰大于38.5℃;(2)脾大(肋下大于或等于3 cm);(3)两或三系血细胞减少(非骨髓增生低下引起的外周血两系或三系细胞减少),包括血红蛋白小于90 g/L,血小板小于100×109/L,中性粒细胞绝对值小于1.0×109/L;(4)血三酰甘油增高(禁食后大于或等于2.0 mmol/L)和(或)纤维蛋白原下降(≤1.5 g/L);(5)血清铁蛋白升高(≥500 μ g/L);(6)血浆可溶性 CD25(可溶性 IL-2受体)升高(≥2 400 U/mL);(7)自然杀伤性细胞(NK细胞)活性下降或缺乏;(8)组织病理学证据:骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结中发现噬血细胞现象,未见恶性肿瘤细胞。

1.2 观察指标 记录入选患儿的性别、年龄(岁)、有无肺部感染、有无中枢系统症状、外周血中性粒细胞绝对值计数(N)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、肝功能谷丙转氨酶(A LT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、C-反应蛋白(CRP)、血清铁蛋白(SF)、三酰甘油(TG)、骨髓增生程度、是否采用 HLH-04方案。对其中计量资料按其具体数值计算,对计数及等级资料均按统一标准予以量化,见表 1。

1.3 统计学处理 先单因素分析,计数资料比较用χ2检验,计量资料用±s表示,两组间比较用t检验。然后对单因素分析有显著性差异的因素再行多因素非条件Logistic回归分析。所有数据用SPSS16.0统计软件进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义,均为双侧检验。

2 结 果

2.1 单因素分析结果 两组年龄、肺部感染、SF、LDH、CRP、骨髓增生程度、采用 HLH-04方案差异均具有统计学意义(P＜0.05),而两组性别、中枢系统症、外周血 N、Hb、PLT,肝功能(ALT和 AST)、TG均无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 多因素非条件Logistic回归分析 以死亡与否(否=0、是=1)为因变量,单因素分析提示有统计学差异的指标为自变量,进行多因素非条件 Logistic回归分析,结果显示年龄、肺部感染、血清铁蛋白、采用HLH-04方案为EBV-HLH患儿的死亡的独立危险因素。结果见表1。

表1 多因素非条件Logistic回归分析的结果

3 讨 论

HLH亦称HPS,被认为是一组反应性组织细胞增生伴吞噬细胞增多并引起一系列临床病理改变的疾病[4]。根据病因不同,HPS可分为原发性(遗传性)和继发性(反应性)两种[5]。继发性HPS病因多种多样,其中常见的有感染、肿瘤、风湿免疫。早年报道的病例多与病毒感染相关,其中病毒中70%以上为EB病毒[6]。文献表明,全球人群90%以上曾有EBV感染史[7],多数个体以无症状的亚临床状态存在。对于儿童,最常引起传染性单核细胞增多症,少数可累及全身多个系统,出现严重并发症,如溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血,但引起EBV-HLH较为罕见[8],但临床重症发病者以亚洲地区为多见[9]。其临床特征为发热、肝脾肿大、全血细胞减少,其他还有淋巴结肿大、肺部浸润、皮疹、多数患者转氨酶、胆红素及碱性磷酸酶增高,同时可伴有凝血功能的异常和低纤维蛋白原血症,骨髓和淋巴结活检可见组织细胞吞噬红细胞、血小板及有核细胞。目前认为发病机制:(1)存在免疫调节障碍或免疫失衡;(2)免疫调节失衡使T细胞和单核吞噬细胞过度分泌淋巴细胞因子、单核细胞因子[10-11]。EB病毒主要感染CD8+T细胞,也可感染NK细胞,引起这些细胞增殖,细胞因子大量释放,引起组织细胞增生并吞噬自身细胞。预后凶险,病死率极高,应引起重视[12]。本文29例中死亡 11例,病死率为37.93%,与文献[8]报道基本一致。

本文通过单因素分析提示年龄、肺部感染、SF、LDH、CRP、骨髓增生程度、采用HLH-04方案与 EBV-HLH患儿死亡有关,同时采用多因素非条件Logistic回归分析,结果提示年龄、肺部感染、SF、采用HLH-04方案是EBV-HLH患儿死亡的危险因素。其危险度由大到小顺序为肺部感染、SF、年龄小于或等于1岁、采用HLH-04方案。提示肺部感染越严重、SF水平越高、未采用HLH-04方案、年龄越小,其死亡的危险性越高。日本文献表明EBV感染与FHL和年龄小于1岁的婴儿共同构成了日本儿童HLH 3个重要的不良预后因素[13]。可能与年龄小,机体防御能力差,易累及多个系统。同时菌群失调、粒细胞缺乏,机会致病菌感染多。而高SF水平反映了疾病的严重程度,常作为疾病活动期标志。Imashuku等[14]报道伴有明显的中枢神经症状是影响HLH患儿预后的高危因素,但本文研究未得出相同结论,可能与本文的例数较少有关。对于EBV-HLH的治疗,2005年前无固定方案,多采用地塞米松、大剂量丙种球蛋白及干扰素等治疗,2005年后采用HLH-04方案。有文献表明HLH-04方案治疗是非常有益的[15],其原因为HLH-04治疗方案的主要药物为大剂量丙种球蛋白、地塞米松、VP16和环孢霉素A。大剂量丙种球蛋白能降低辅助性T细胞的活性,增加抑制性T细胞的激活,降低炎症介质分泌,同时阻断组织细胞Fc受体而减弱其噬血活性;肾上腺皮质激素抑制炎症因子的产生,抑制巨噬细胞的吞噬,是控制病情进展的关键措施;VP16的机制为可以抑制细胞因子的产生,减少急性期的死亡率,还能抑制EB病毒核心抗原决定簇的合成,有抗EB病毒的作用。有报道早期与地塞米松合用可减少本病急性期病死率;环孢霉素A能有效地抑制免疫系统,特别是T细胞产生因子,抑制Th1细胞,纠正 Th1/Th2失衡。

综上所述,EBV-HLH患儿死亡的发生是多种因素、多种机制共同作用的结果。在其相关的多种危险因素中,既有患儿本身的因素,也有治疗的因素。对于低龄(≤1岁)的EBVHLH患儿,应密切检测SF变化,预防肺部感染,尽可能使用HLH-04方案治疗,对改善 EBV-HLH患儿的转归有重要意义。

[1] 李欣,徐酉华.18例EB病毒相关性噬血淋巴组织细胞增生症的临床分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2009,14(3):131-133.

[2] 李亚绒,庞菊萍.儿童EB病毒相关性噬血细胞综合征11例临床分析[J].陕西医学杂志,2008,37(9):1151-1153.

[3] 胡群,张小玲.噬血细胞综合征诊断指南(2004)[J].实用儿科临床杂志,2008,23(3):235-236.

[4] 焦云.26例小儿噬血细胞综合征临床分析[J].中国现代医学杂志,2008,18(17):2579-2580.

[5] 周平,何念海.小儿噬血细胞综合征[J].重庆医学,2006,35(21):1939-1940.

[6] 刘志梅,张岚,张敏,等.小儿噬血细胞综合征11例临床表现及实验室检查结果分析[J].医学检验与临床,2008,19(2):25-26.

[7] Gershburg E,Pagano JS.Epstein-Barr virus infections:Prospects for treatment[J].J Antimicrob Chemother,2005,56(2):277-281.

[8] 黄道连,鞠文东,袁春雷,等.小儿感染相关性噬血细胞综合征31例检验结果分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2009,14(1):32-35.

[9] Kawashiri S,Nakamura H,Kawakami A,et al.Emergence of Epstein-Barr virus-associated haemophagocytic syndrome upon treatment of systemic lupus erythematosus[J].Lupus,2006,15(1):51-53.

[10]Fietta P,Manganelli P.The hemophagocytic syndrome[J].Minerva Med,2003,94(1):19-27.

[11]Karras A,Hermine O.Hemophagocytic syndrome[J].Rev Med Int,2002,23(9):768-778.

[12]Imashuku S.Clinical features and treatment strategies Epstein-Barr virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Crit Rev Hematol,2002,44(3):259-272.

[13]Imashuku S.Advances in the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Int J Hematol,2000,72(1):1-11.

[14]Imashuku S,Teramura T,Tauchi H,et al.Longitudinal follow-up of patients with Epstein-Barr virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Haematologica,2004,89(2):183-188.

[15]Henter JI,Samuelsson-Home A,Arico M,et al.Treatment of hemophagocytic lymphoh istiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation[J].Blood,2002,100(7):2367-2373.