小剂量氯胺酮辅助吗啡PCIA对顽固性癌痛的镇痛效果观察

王凯国，李 浩，王宝胜，周乃宝，邢怀新，张传锋

(山东省肿瘤医院，济南250117)

研究发现［1］，55% ～85%的癌症患者有顽固性癌痛或难治性癌痛，其重要原因是机体对吗啡的耐药性增强。对于顽固性癌痛患者，单独采用吗啡镇痛，需要剂量较大，镇痛效果下降，不良反应却越来越严重，而氯胺酮可以减轻吗啡的耐药性，增加其镇痛效果，减弱其毒性作用。2007～2010年，我们采用小剂量氯胺酮辅助吗啡静脉自控镇痛(PCIA)治疗这类患者23例，效果满意。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 46例顽固性癌痛患者均为我院住院治疗患者，均为经3阶梯药物治疗方案未能控制疼痛、同时因药物毒性作用较大不能耐受或不能耐受口服者，镇痛时间平均口服吗啡或肌注镇痛药1个月以上。46例中，男27例，女19例;年龄35～78(58±11)岁。用视觉模拟评分法(VAS)进行疼痛评分，均＞7分。癌痛持续时间＞3个月。所有患者均经病理学检查确诊，其中肺癌10例，食管癌7例，结直肠癌5例，胃癌4例，肝、胆、胰头癌5例，宫颈、卵巢癌5例，乳腺癌4例，肾、输尿管癌3例，恶性胸腺瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤各1例。46例随机分为对照组和观察组，各23例。

1．2 治疗方法 对照组采用吗啡PCIA，观察组采用小剂量氯胺酮联合吗啡PCIA。镇痛液容量泵两组均为300 ml，背景输速2 ml/h、2 ml/次、锁定时间15 min。对照组药物组成:吗啡240 mg+咪唑安定5 mg+托烷司琼5 mg+NS;观察组药物组成:吗啡120 mg+氯胺酮200 mg+咪唑安定5 mg+托烷司琼5 mg+NS。

1．3 疗效判定方法 两组均在给药后4 h和1、2、3、4 d采用VAS评估疼痛程度;患者和家属的治疗满意度参照文献［2］进行。统计吗啡用量、镇痛泵按压次数，比较两组恶心、呕吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、皮肤瘙痒、幻觉等不良反应发生率。

1．4 统计学方法 采用SPSS11．0统计软件。计量资料以±s表示，并用t检验;计数资料用χ2检验。α =0．05。

2 结果

观察组给药5～84 d、平均25 d，对照组5～15 d、8 d(P＜0．05)。给药后两组VAS较给药前明显降低，两组给药后各时点VAS比较，P均＞0．05，详见表1。观察组吗啡用量为(58±10．7)mg、镇痛泵按压次数为(7±3．1)次，显著少于对照组的(87±16．1)mg和(8 ±2．2)次(P 均 ＜0．05)。观察组单纯镇痛9例，配合完成放化疗14例;对照组单纯镇痛21例，配合完成化疗仅3例(P均＜0．05)。

表1 两组给药前后VAS比较(分，±s)

表1 两组给药前后VAS比较(分，±s)

注:与给药前比较，*P ＜0．05

组别 n VAS给药前给药后4 h 1 d 2 d 3 d 4 d对照组 23 9．13 ±1．70 2．83 ±1．61* 1．69 ±0．48* 1．86 ±0．77* 1．62 ±0．49* 2．27 ±0．79*观察组 23 8．37 ±0．96 3．11 ±1．54* 2．03 ±0．59* 1．79 ±0．44* 1．88 ±1．01* 1．58 ±1．47*

观察组发生恶心呕吐1例、便秘2例，明显低于对照组的5、9例(P均＜0．05);观察组发生嗜睡2例、皮肤瘙痒4例、尿潴留2例、幻觉1例，对照组分别为3、5、0、5 例(P 均 ＞0．05)，两组均无呼吸抑制发生。观察组患者及家属的治疗满意度为96%，明显高于对照组的70%(P均＞0．05)。

3 讨论

顽固性癌痛患者口服吗啡缓释片具有简单、方便、不易产生药物依赖等优点。但随着机体耐受性的出现［3，4］，吗啡用量逐渐增加，检索1998 ～2010 年关于重症癌痛治疗的文献，吗啡静脉给药最大剂量为800 mg/d［5］，而我院有口服吗啡达1 080 mg/d的患者。目前对顽固性癌痛的治疗方法很多，神经毁损、硬膜外注射等方法操作复杂［6］，临床难以推广;单纯口服或肌注方法简便，但吗啡用量大，不良反应大，患者难以耐受。尤其对神经源性疼痛患者，用吗啡不敏感，长期、大量、反复应用还会导致成瘾与耐受。

目前研究认为［7，8］，氯胺酮产生麻醉镇痛作用的关键与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体有关，后者在痛觉传导与中枢敏化方面起着至关重要的作用。氯胺酮是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，作用于该受体的苯环己啶结合位点，缩短NMDA受体通道的开放时间，减少其开放频率，阻碍突触的兴奋性传递;另一方面氯胺酮还可与单胺类受体结合，抑制单胺类神经递质的再摄取，进而增强中枢疼痛下行性抑制系统。

本研究中，两组在此次给药前均有长期服用大量阿片类制剂史，镇痛效果欠佳，这说明患者对吗啡类镇痛药产生了耐受。本研究结果显示，观察组用药时间较对照组长(P＜0．05);给药后两组疼痛基本缓解，各时点 VAS差异无统计学意义(P＞0．05);观察组吗啡用量、镇痛泵按压次数均显著少于对照组，患者及家属的治疗满意度明显高于对照组，恶心呕吐、便秘的发生率明显低于对照组(P均＜0．05);观察组均配合完成放化疗14例，对照组仅3例配合完成化疗(P均＜0．05)。说明对顽固性癌痛患者，采用小剂量氯胺酮辅助吗啡PCIA治疗，镇痛效果好、不良反应小，可长期给药，并能辅助放化疗的完成。

［1］蒋宗滨，王家双，倪家骧．癌痛治疗的进展及展望［J］．中国疼痛医学杂志，1998，4(4):248-250．

［2］Perreault MP，Leichner S，Sabourin P．Gendreau，patient satisfaction with outpatient psychiatric services:qualitative and quantitative assessments［J］．Eval Progr Plann，1993，16(2):109-118．

［3］Trujillo KA，Akil H．Inhibition of opiate tolerance by noncompetitive N-methyl-D-aspartate receptor antagoists［J］．Brain Res，1994，633(1-2):178-188．

［4］Chazan S，Ekstein MP，Marouani N，et al．Ketamine for acute and subacute pain in opioid-tolerat patients［J］．J Opioid Manag，2008，4(3):173-178．

［5］王晓娅，陈向荣，徐氚．重度癌痛超剂量吗啡治疗的护理［J］．华南国防医药杂志，2001，15(1):54．

［6］王凯国，王培民，李浩．硬膜外吗啡治疗顽固性癌痛15例［J］．中华肿瘤防治杂志2006，13(9):720．

［7］Okon T．Ketamine:an introduction for the pain and palliative medicine physician［J］．Pain Physician，2007，10(3):493-500．

［8］Saito O，Aoe T，Kozikowski A，et al．Ketamine and N-acetylaspartylglutamate peptidase inhibitor exert analgesia in bone cancer pain［J］．Can J Anaesth，2006，53(9):891-898．