A型肉毒毒素治疗带状疱疹后遗神经痛的临床疗效观察

宋金辉 丁旭东 洪 艳 陈华先 吴冬云 张贵斌

急性带状疱疹（Acute herpes zoster，AHZ）是由水痘－带状疱疹病毒引起的一种以较剧烈疼痛为特征的疾病，中年以上的人群尤其老年人和免疫力降低者好发病。带状疱疹如果得不到及时有效的治疗，很容易发展为带状疱疹后遗神经痛（Postherpetic neuralgia，PHN），这个并发症发生率达15%～75%，在中老年身上更高。目前将AHZ临床治愈后持续疼痛超过3个月者定义为PHN。PHN其持续时间可达1～2年，患者长期遭受疼痛的折磨不仅情绪低落，生活质量低下，而且工作和社交能力降低甚至丧失。普通药物治疗效果不佳且副作用明显。国外研究报道A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A，BTX－A）治疗 PNH 取得良好疗效［1，2］。本研究对进行BTX－A疼痛点皮下注射的58例PNH病例进行随访，观察其临床疗效和不良反应，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2009年1月至2010年12月本院神经内科门诊及住院部就诊的PNH患者58例，且对卡马西平及苯妥英钠等药物均无明显疗效。其中男32例，女26例，年龄34～79岁，平均年龄52.3岁，病程4～15月，平均病程9.5月，35例患者PNH发作时需要服用止痛药。全部病例随访时间在6个月。全部病例排除重症肌无力、Eaton－Lambert综合征、运动神经元病、过敏体质、孕妇、严重的心、肝、肾等重要脏器功能异常、排除严重认知功能障碍、精神障碍、哮喘史、排除发热、感染性疾病及近1周内使用过某些加重神经肌肉接头传递障碍药物的病史。均经医院伦理委员会审核通过。以上患者签署知情同意书后即登记入组，所有患者在接受治疗前均进行血常规、尿常规、肝肾功能、心电图和脑电图等检查。

1.2 治疗方法与随访

选用兰州生物制品研究所生产的注射用BTX－A为冻干结晶品，每支含100U，置于2～8℃冰箱保存。使用时用生理盐水稀释至25 U／ml注射治疗，用l ml注射器注射。沿神经走向，以神经分布近端为主，在以加压痛或触痛最敏感部位皮下注射，每点注射剂量为5 U，总剂量一般为50～100 U。注射前对患者进行疼痛视觉模拟（Visual Analog Score，VAS）评分、神经病理疼痛评分（Neuropathy Pain scale，NPS））、生活质量评价量表（the Quality of Life Scale，SF－36）评分，记录PNH发作严重程度、发作持续时间、发作频率以及使用止痛药物情况，注射后2周对患者上述指标进行随访。此后每月门诊或电话随访。

1.3 疼痛程度分级

为精确划分疼痛程度，采用VAS：标有10cm刻度的直尺，0端代表不痛，10端代表难以忍受的疼痛。评分时患者根据疼痛程度在直尺无刻度面指出相应位置，由研究人员在直尺刻度面读出相应VAS值。0分为无疼痛，1～3分为轻度，4～6分为中度，7～9分为重度，10分为最剧烈疼痛。

1.4 疗效评定标准

以治疗前3个月发作情况作为基础水平，将治疗后疼痛发作的情况与其作比较。根据顽固性PNH发作严重程度、发作持续时间、发作频率以及使用止痛药物、NPS及SF－36评分情况可分为显效率：上述指标好转≥50% ；有效率：上述指标好转25%～49% ；无效率：上述指标好转＜25% ；总有效率＝显效率＋有效率。

1.5 统计学处理

采用SPSS13软件包，数值以均数±标准误表示，P＜0.05为有显著差异，P＜0.01为有非常显著差异。

2 结 果

2.1 临床疗效

58例患者中BTX－A治疗无效13例（22.4%），有效18例（31%），显效27例（46.6%），总有效率为77.6%。58例PNH 患者经BTX－A治疗后2周、1、3、6期间其疼痛发作频率较治疗前3个月基础水平明显减少（P＜0.01）、疼痛发作严重程度（VAS评分）较治疗前3个月基础水平明显减轻（P＜0.01）、每次发作持续时间较治疗前3个月基础水平显著缩短（P＜0.05）、NPS评分较治疗前3个月基础水平显著下降（P＜0.01），SF－36评分较治疗前3个月基础水平显著提高（P＜0.01）（见表1）。

2.2 治疗前后需用止痛药情况

58例PNH患者经BTX－A治疗后疼痛发作时需使用原止痛药的片数与治疗前比较明显减少（P＜0.01）（见表2）。

表1 58例PNH患者治疗前后疼痛发作情况比较

表2 58例PNH患者治疗前后需用止痛药情况比较

2.3 疗效维持时间

58例PNH患者接受BTX－A治疗后一般于7～10 d起效，作用高峰在1个月左右，随访到3个月时28例有效，6个月时19例有效，维持平均作用时间为4月。

2.4 治疗副反应

58例PNH患者注射BTX－A后4例出现注射部位疼痛，未予任何处理均在1周后消失。

3 讨 论

PNH是临床较常见的疾病，它是急性带状疱疹临床治愈后持续疼痛超过3个月的后遗症，是带状疱疹病毒破坏脊髓后角细胞所致。患者的疼痛常以自发性闪电样或撕裂样疼痛出现，常因与病变皮肤的接触而加重，例如极其轻微的衣物摩擦。除此之外，还可因体力活动、温度变化和情感压抑而加重。

BTX－A是肉毒杆菌在繁殖过程中分泌的一种A型毒素。它对兴奋型神经介质有干扰作用，临床上主要用于治疗肌肉痉挛、角弓反张、脑瘫、局部肌张力增高、斜视等。Hsu－Tang Liu等报道1例82岁PNH患者经BTX－A100U治疗后患者VAS评分由10分降至1分，疼痛发作程度获得缓解并持续52 d［3］。

本研究58例PNH患者接受BTX－A注射后经过6个月的随访，发现BTX－A能明显改善PNH的症状，使PNH发作频率明显减少，发作严重程度明显减轻，发作持续时间显著缩短，并能减少止痛药的使用，生活质量评分较治疗前基础水平显著提高（P＜0.01），进一步证实了BTX－A对PNH 的治疗作用，总有效率达77.6%。与苏小虎及刘海鹏等学者报道［4，5］相一致。苏小虎报道29例PNH患者皮下注射BTX－A后疼痛得到缓解，疗效持续达2月。

BTX－A治疗顽固性PNH机制尚未完全明确，可能通过：（1）作用于神经肌肉接头突触前膜，抑制神经递质乙酞胆碱释放，产生化学性去神经支配和松弛肌肉的作用［6］；（2）作用于肌梭I a传入纤维降低肌梭活性从而调节感觉反环［7］；（3）抑制神经肽类释放，抑制神经源性炎症，减少传入神经的冲动［8］；（4）逆向传入中枢神经系统，直接调节 P物质、脑磷脂的表达，直接抑制神经一血管系统的活性，影响中枢疼痛调节系统，从而缓解疼痛［9］。BTX－A可能通过多种机制缓解疼痛，有待进一步研究。

目前大量临床研究均未发现BTX－A治疗引起全身性或严重的不良反应。本研究中4例出现注射部位疼痛，未予任何处理均在1周后消失。

BTX－A治疗PNH疗效确切，不良反应少，药效持续时间长，可作为药物控制效果不佳的顽固性PNH的一种治疗新途经。相关临床应用研究有待进一步深入。

1 Xiao L，Mackey S，Hui H，et al.Subcutaneous injection of botulinum toxin a is beneficial in postherpetic neuralgia.Pain Med，2010，11（12）：1827－1833.

2 Sotiriou E，Apalla Z，Panagiotidou D，et al.Severe post－herpetic neuralgia successfully treated with botulinum toxin A：three case reports.Acta Derm Venereol，2009，89（2）：214－215.

3 Liu HT，Tsai SK，Kao M C，et al.Botulinum toxin A relieved neuropathic pain in a case of post－herpetic neuralgia.Pain Med，2006，7（1）：89－91.

4 苏小虎，申 文，张井浪，等.A型肉毒毒素治疗带状疱疹后神经痛的临床观察.实用疼痛学杂志，2008，4（5）：326－330

5 刘海鹏，宋焱锋，王贤东.A型肉毒毒素治疗带状疱疹后遗神经痛临床研究.山东医药，2009，49（12）：71－74.

6 Dodick DW.Botulinum neurotoxin for the treatment of migraine and other primary headache disorders：from bench to bedside.Headache，2003，43（Suppl 1）：S25－S33.

7 Gobel H.Botulinum toxin in migraine prophylaxis.J Neurol，2004，251（Suppl 1）：I8－I11.

8 Aoki KR.Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in pain management.Headache，2003，43（Suppl 1）：S9－S15.

9 Mense S.Neurobiological basis for the use of botulinum toxin in pain therapy.J Neurol，2004，251（Suppl 1）：I1－I7.