高丽君,齐晓勇,王秀萍,高俊茶,蔺 杰
瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化患者血脂和颈动脉斑块的影响
高丽君,齐晓勇,王秀萍,高俊茶,蔺 杰
目的 探讨颈动脉粥样硬化患者应用瑞舒伐他汀药物治疗对血脂水平及颈动脉粥样硬化斑块厚度及稳定性的影响。方法 选择我院2008年1月—2009年12月门诊及体检中心,经颈动脉彩色超声证实有颈动脉斑块,自愿参加临床观察的40例患者作为观察对象,随机分为治疗组和对照组,各20例。治疗组给予瑞舒伐他汀10 mg/d,合并应用肠溶阿司匹林75 mg/d,对照组给予肠溶阿司匹林75 mg/d。并根据病情给予降压、降糖等药物,两组均进行饮食控制。观察治疗前、治疗后12个月两组血脂水平及颈动脉斑块总数、斑块厚度及斑块性质的变化,并记录两组终点事件的发生情况。结果 (1)治疗组服用瑞舒伐他汀12个月后,血清总胆固醇 (TC)水平由 (4.93±1.12)mmol/L降至 (3.80±0.98)mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)水平由 (3.80±1.73)mmol/L降为 (2.38±1.18)mmol/L(P<0.05);高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)和三酰甘油 (TG)水平与用药前比较,差异无统计学意义 (P>0.05)。对照组观察期内各项血脂指标无明显变化 (P>0.05)。(2)治疗组患者治疗前后斑块数未见明显变化,斑块的厚度由治疗前的 (1.92±0.53)mm降为 (1.10±0.50)mm(P<0.05),74.5%软斑块转为硬斑块。对照组患者治疗前后斑块数未见明显变化,斑块的厚度由治疗前 (1.60±0.37)mm上升为 (1.72±0.38)mm,15.7%软斑块转变为回声较强的硬斑块。结论 (1)调脂药物瑞舒伐他汀能够降低高脂血症颈动脉粥样硬化患者血清中TC及LDLC水平。(2)瑞舒伐他汀能够促使高脂血症颈动脉粥样硬化患者斑块厚度减低,具有促进颈动脉软斑块趋于稳定的作用。
瑞舒伐他汀;动脉粥样硬化斑块;颈动脉狭窄
高脂血症及颈动脉粥样硬化斑块形成是心血管事件发生的重要危险因素,血脂异常可导致动脉粥样硬化性心血管疾病及冠心病的发病率、患病率乃至致死致残率显著增高。他汀类药物是目前首选的最基本的调脂药物。已有研究表明应用他汀类降脂药物早期治疗无症状颈动脉粥样硬化患者,可以有效降低血脂,减少或避免后续心血管事件的发生[1]。瑞舒伐他汀与其他他汀类药物相比,具有一些有利的药理特性:降脂作用强,肝选择性好,肝代谢少,药物相互作用少。多项长期应用瑞舒伐他汀药物的终点事件研究结果表明:其降低各类血脂异常患者的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)的效果均显著优于同类其他药物,是目前强效的降脂药物之一。通过瑞舒伐他汀降脂治疗,能够减少斑块厚度、数量,从而减少心血管疾病[2]。本研究拟通过对颈动脉粥样硬化患者应用瑞舒伐他汀药物降脂治疗,观察其对颈动脉粥样硬化斑块的长期影响,进一步证实临床强化应用降脂药物在心血管疾病一、二级预防中的重要价值。
1.1 入选标准 采用彩色多普勒超声检查显示颈动脉粥样硬化斑块为软斑块,颈动脉管腔狭窄率<70%,能坚持长期服药者。
1.2 排除标准 (1)1个月内服用他汀类药物或其他降脂药物;(2)重度的颈动脉狭窄患者;(3)对他汀类药物过敏或有过敏性疾病者;(4)难以控制的高血压患者[整个观察期收缩压≥100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),或舒张压≥200 mm Hg];(5)无法用他汀类药物控制的家族性高胆固醇血症患者;(6)因肾病综合征、系统性红斑狼疮、甲状腺功能减退及柯兴氏综合征等,继发高胆固醇血症患者;(7)严重胃肠疾病或有胃肠手术史,可能影响药物吸收者;(8)有明显肝、肾功能障碍或心力衰竭者;(9)肌酸激酶>正常参考值上限的2倍;(10)确诊的恶性肿瘤患者;(11)曾行颈动脉内膜切除术或于颈动脉区行放射性治疗者;(12)斑块内出血患者。
1.3 病例选择 选择我院2008年1月—2009年12月门诊及体检中心,经颈动脉彩色超声证实有颈动脉斑块,自愿参加临床观察的40例患者作为观察对象,均符合上述入选标准。采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组20例,其中男13例,女7例;年龄40~73岁,平均年龄 (61.4±9.1)岁;合并高血压6例,糖尿病4例,冠心病3例。对照组20例,其中男12例,女8例;年龄44~74岁,平均年龄 (60.4±7.1)岁;合并高血压7例,糖尿病4例,冠心病4例。两组患者性别、年龄及合并症间具有均衡性。
1.4 试剂与仪器 酶联免疫检测仪 (芬兰雷勃MK3),全自动生化仪 (日本日立7600110),彩色多普勒超声仪 (德国西门子S-2000),瑞舒伐他汀 (阿斯利康制药有限公司)。
1.5 方法
1.5.1 干预方法 治疗组给予瑞舒伐他汀10 mg/d,合并应用肠溶阿司匹林75 mg/d;对照组给予肠溶阿司匹林75 mg/d,并根据病情给予降压、降糖等药物。两组均进行饮食控制。观察两组治疗前、治疗后12个月血脂及斑块总数、每个斑块厚度及斑块性质的变化,并记录两组终点事件的发生情况。
1.5.2 观察指标
1.5.2.1 血脂检测 抽血前3 d禁高脂饮食,禁食12 h后抽取静脉血,分别于治疗前、治疗后12个月测定总胆固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、LDL-C水平,并进行血常规及肝、肾功能检查,治疗期间随时记录其他不良反应。
1.5.2.2 颈动脉彩色超声检测 分别于治疗前、治疗后12个月探测患者双侧颈总动脉、颈动脉分叉部、颈内动脉,计数斑块总个数,测定每个斑块的厚度、性质。低回声的脂质性软斑块及不均匀回声、斑块内有血流按不稳定斑块记录,强回声及纤维帽完整光滑按稳定斑块记录。
1.5.2.3 终点事件 由非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、血运重建、不稳定心绞痛以及心血管死亡组成的复合终点作为终点事件。
2.1 两组治疗前后血脂变化 治疗12个月后,治疗组患者血清TC、LDL-C水平较治疗前明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);HDL和TG与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗前后各项血脂指标无明显变化 (P>0.05)。治疗前两组TC、TG、HDL-C和LDL-C水平间差异无统计学意义 (P>0.05),治疗后,治疗组患者血清TC、LDL-C水平明显低于对照组,差异有统计学意义 (P<0.05,见表1)。
表1 两组治疗前后患者各项血脂变化情况(±s,mmol/L)Table 1 Comparison of lipids levelbetween two groups before and after treatment
表1 两组治疗前后患者各项血脂变化情况(±s,mmol/L)Table 1 Comparison of lipids levelbetween two groups before and after treatment
注:与治疗前比较,*P<0.05;TG=三酰甘油,TC=总胆固醇,HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇,LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇
治疗后治疗组 20 1.74±0.67 1.67±1.24 4.93±1.12 3.80±0.98* 1.14±0.24 1.15±0.31 3.80±1.73 2.38±1.18组别 例数 TG治疗前 治疗后TC治疗前 治疗后HDL-C治疗前 治疗后LDL-C治疗前*对照组 20 1.60±0.43 1.68±0.38 4.17±0.50 4.44±0.86 1.07±0.24 1.03±0.37 3.85±0.54 3.41±0.75 t 068 0.0017 463 3.3703 P值 0.4365 0.7027 0.1111 0.0343 0.3424 0.2732 0.8值0.7864 0.3846 1.6313 2.1952 0.9615 1.1118 0.2
2.2 两组治疗前后颈动脉斑块变化情况
2.2.1 斑块数 两组治疗前后斑块数均未发生明显变化,组间差异无统计学意义 (P>0.05,见表2)。
2.2.2 斑块厚度 治疗组斑块厚度治疗后明显降低 (P<0.05),对照组治疗前后无明显差异 (P>0.05)。治疗后治疗组斑块厚度明显低于对照组,差异有统计学意义 (P<0.01,见表2)。
2.2.3 斑块性质 治疗组中74.5%软斑块转变硬斑块,对照组仅有15.7%软斑块转变硬斑块,组间比较差异有统计学意义 (P<0.01,见表1)。
表2 两组治疗前后患者颈动脉斑块情况Table 2 Comparison of carotid artery plaque between the two groups before and after treatment
2.3 终点事件 治疗组和对照组均未发生非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、不稳定心绞痛以及心血管死亡组成的复合终点事件。
2.4 不良反应 在治疗期间,治疗组1例曾出现转氨酶一过性轻度升高,1例出现腹胀、消化不良等消化道反应,所有患者未出现严重不良反应。
瑞舒伐他汀是目前降低LDL-C作用最强的调脂药物,研究显示10~40 mg/d的瑞舒伐他汀治疗效果高于同等剂量甚至更大剂量的其他他汀类药物,是一种新型、高效、安全的他汀类降脂药物[3-4]。他汀是细胞内胆固醇合成的限速酶——羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-COA)的竞争性抑制剂,能够减少内源性胆固醇的合成,增加肝细胞低密度脂蛋白受体表达,提高受体介导的低密度脂蛋白的清除率,降低肝脏脂蛋白的装配与分泌,从而有效调节血脂,降低血清LDL-C、TC的水平[5]。本研究发现,应用瑞舒伐他汀治疗前后患者血清TC及LDL-C水平明显降低,对照组治疗前后血脂水平无明显变化,证实瑞舒伐他汀可降低血清LDL-C及TC。进一步说明了瑞舒伐他汀对高脂患者的保护作用[6-7]。早期临床实验表明:瑞舒伐他汀钙的特点在于其不仅能降低LDL-C的水平,同时也可使有益于人体的HDL-C的水平增加15%,从而可使心血管的发病风险降低近50%[8-9]。本研究显示瑞舒伐他汀可降低TC、LDL-C水平,但对TG及HDL-C无明显影响,初步认为与应用瑞舒伐他汀剂量较小有关。
近年来他汀类药物对动脉粥样硬化斑块影响的研究成为热点。据报道,应用瑞舒伐他汀强化降脂治疗可使颈动脉斑块患者受益[10-12],Kadoglou 等[13]通过研究发现,使用阿托伐他汀6个月,10~80 mg/d,能够降低颈动脉粥样硬化狭窄患者血清白细胞计数、超敏C反应蛋白、骨保护素及骨桥蛋白水平,并能够增强颈动脉斑块回声,使不稳定型颈动脉斑块趋于稳定。Verhoeven等[14]对378例颈动脉粥样硬化行颈动脉内膜剥脱术后患者斑块的成分进行检测,研究发现使用阿托伐他汀1年以上者,斑块内的不稳定型斑块 (脂肪含量较高,超声表现为低回声)有减少的趋势,并且这种作用趋势与药物应用剂量无关。Riccioni等[15]对颈动脉粥样硬化患者应用瑞舒伐他汀1年的研究发现,颈总动脉内膜中层厚度平均减少0.29 mm,因此认为高脂血症应用瑞舒伐他汀治疗1年,可以改善患者血脂水平,降低该类患者颈动脉内膜中层厚度及心血管事件发生风险。
本研究经过1年的观察随访,发现应用瑞舒伐他汀能够减少动脉粥样硬化斑块的厚度,斑块厚度从 (1.92±0.53)mm下降至 (1.10±0.50)mm,74.5%软斑块转变硬斑块,使斑块不易发生脱落,从而改善动脉粥样硬化病变的程度。他汀类药物发挥作用的机制:(1)对内皮功能的影响:他汀类药物可以通过转录后的机制影响内皮细胞一氧化氮 (NO)合酶的表达,增加NO的释放,对于氧化LDL-C和HDL-C具有剂量依赖性的抑制作用;(2)抗炎作用:可通过减少炎症反应中细胞因子的产生,在后期的动物实验中我们将进一步研究其对炎性因子的影响;(3)他汀类药物对巨噬细胞的激活和增殖的影响:可通过抑制单核细胞源性的巨噬细胞内部的胆固醇的聚集,减少游离胆固醇的利用,能影响巨噬细胞的活性和稳定斑块的作用;(4)他汀类药物对平滑肌细胞的增殖及凋亡的影响:可以抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移,从病理中可看到;(5)他汀类药物可通过降低LDL-C水平,抑制血小板聚集,还可通过改变血小板膜上的胆固醇含量影响血小板功能。总之,瑞舒伐他汀在调脂和防止斑块,改善动脉硬化的程度方面具有明显的作用。
综上所述,每天服用10 mg瑞舒伐他汀能够有效降低颈动脉粥样硬化患者血脂,尤其是TC及LDL-C,使用12个月以上,通过颈动脉超声检查,颈动脉斑块的厚度减少,低回声斑块减少,强回声斑块增加,大多数软斑块转变硬斑块,该剂量药物用药安全,无明显副作用。
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The Influences of Rosuvastatin on Hyperlipidemia and Carotid Artery Plaques in Patients with Carotid Atherosclerosis
GAO Li-jun,QI Xiao-yong,WANG Xiu -ping,et al.Heart Center,Hebei General Hospital,Shijiazhuang 050051,China
ObjectiveTo study the influences of rosuvastatin on lipid level and thickness of plaque in patients with carotid atherosclerosis and to observe its long-term effects on atherosclerosis.Methods40 patients diagnosed by Color Doppler ultrasound with carotid artery plaque from clinics and medical centers from January 2008 to December 2009 were randomly divided into treatment group and control group,with each group 20 cases.The treatment group was given rosuvastatin 10 mg/d combined with enteric-coated aspirin 75 mg/d.The control group was only given enteric-coated aspirin 75 mg/d.Patients of the two groups were given drugs accordingly to decrease blood pressure and glucose and were given diet controls.Lipid levels,total numbers of carotid artery plaque,plaque thickness and plaque changes of the two groups were observed before treatment and 12 months after treatment,and end points of the two groups were also recorded.Results(1)In the treatment group,serum TC level was reduced significantly from(4.93±1.12)mmol/L to(3.80±0.98)mmol/L,LDL-C level was reduced significantly from(3.80±1.73)mmol/L to(2.38±1.18)mmol/L(P<0.05).HDL-C level and TG level showed no significant change compared with those before the treatment(P>0.05).Indexes of blood lipid in the control group showed no significant change during observing period.(2)Total numbers of plaques showed no significant change in the treatment group after treatment,while the plaque thickness reduced significantly from(1.92±0.53)mm to(1.10±0.50)mm(P <0.05),and 74.5%of soft plaques changed into hard plaques.Total numbers of plaques showed no significant change in the control group,while the plaque thickness increased from(1.60±0.37)mm to(1.72±0.38)mm,and 15.7%of soft plaques changed into hard plaques.Conclusion(1)The lipid lowering drug rosuvastatin can reduce TC and LDL levels in hyperlipidemia patients with carotid atherosclerosis.(2)Rosuvastatin can reduce plaque thickness of hyperlipidemia patients with carotid artery atherosclerotic,and can stabilize plaque in carotid artery.
Rosuvastatin;Atherosclerosis plaque;Carotid stenosis
R 972.6
A
1007-9572(2011)12-4153-04
河北省科学技术研究与发展计划项目 (08276101D-102)
050051河北省石家庄市,河北省人民医院心内科
齐晓勇,050051河北省石家庄市,河北省人民医院心内科;E-mail:hbghxiaoyong_q@126.com
2011-08-25;
2011-11-18)
(本文编辑:赵跃翠)