揭示免疫应答的关键环节——2011年诺贝尔生理学或医学奖简介

张 婷 王晓民

(首都医科大学神经生物学系，首都医科大学北京神经科学研究所，教育部神经变性病重点实验室，北京 100069)

北京时间2011年10月3日下午5点30分，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将本年度诺贝尔生理学或医学奖授予分别来自法国、美国和加拿大的3位免疫学家Jules Hoffmann、Bruce Beutler和 Ralph Steinman，以表彰他们“发现了免疫应答的‘守门人’，从而彻底革新了我们对于免疫系统的认识”。来自法国斯特拉斯堡大学(University of Strasbourg)的Jules Hoffmann及美国斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的Bruce Beutler将共享一半的奖金，因他们共同发现了识别微生物激活先天免疫系统的关键受体蛋白。另一半的奖金将授予洛克菲勒大学(Rockefeller University)的Ralph Steinman，他第一个发现了免疫系统中的树突细胞及其对获得性免疫中所具有的独特的激活与调节能力［1］。

1 获奖者简介

1.1 Jules A.Hoffmann

图1 Jules A.Hoffmann(引自Nature网站)

JulesA.Hoffmann(图1)，法国公民，1941年8月2日出生于卢森堡，目前成为法国国家科研中心(The French National Center of Scientific Research，CNRS)理事会会员，2007年开始担任法国国家科学院院长。

Hoffmann就读于法国斯特拉斯堡大学，生物化学专业，并获学士学位。1969年，在该校获得生物学博士学位。1973～1974年于德国马尔堡大学接受博士后训练。1974年，Hoffmann成为法国CNRS研究员。1978～2005年，担任法国CNRS“昆虫免疫反应与发育”实验室主任，1993～2005年担任CNRS分子与细胞生物学研究所所长。

Hoffmann是法国国家科学院院士，德国国家科学院院士，欧洲科学院院士，欧洲分子生物学组织会员，美国国家科学院院士，美国艺术与科学学院院士，以及俄罗斯科学院院士。

1.2 Bruce A.Beutler

图2 Bruce A.Beutler(引自科学网)

Bruce A.Beutler(图2)，美国公民。1957年12月29日出生于美国芝加哥，现任德克萨斯大学西南医学中心宿主防御遗传学中心主任，美国斯克里普斯研究所遗传学系主任。

Beutler就读于加州大学，1976年获学士学位。1977年进入芝加哥大学医学院学习，1981年获得医学博士学位。1981～1983年，Beutler在美国德州大学西南医学中心继续深造，成为内科实习生，神经内科住院医师。1983～1985年于洛克菲勒大学接受博士后训练，1985年成为洛克菲勒大学助理教授，同时，1984～1986年，Beutler还在洛克菲勒大学医院担任助理医师。1986年，Beutler回到德州大学西南医学中心担任助理教授，并于霍华德-休斯医学研究所担任助理研究员，在这里工作了14年。Beutler于1990年成为副教授和副研究员，1996年成为教授。2000年，Beutler来到斯克里普斯研究所担任免疫学教授，2007年成为该校新成立的免疫学系主任。

Beutler是美国国家科学院院士，医学研究院院士，欧洲分子生物学组织会员，美国内科医师协会会员，美国临床研究学会会员。

1.3 Ralph M.Steinman

图3 Ralph M.Steinman(引自Nature网站)

RalphM.Steinman(图3)，加拿大公民，常住美国纽约市。1943年1月14日出生于加拿大魁北克省蒙特利尔，于2011年9月30日在美国纽约曼哈顿逝世，享年68岁。

Steinman在加拿大麦吉尔大学获得理学学士学位。1968年，他在美国哈佛大学获得医学博士学位，在麻省总医院实习并成为住院医生。自1970年开始他一直在洛克菲勒大学工作，1988年开始成为免疫学教授，并担任免疫学和免疫疾病中心主任。

Steinman一生致力于树突细胞的研究，并因此获得了大量的奖项和广泛的认可，包括2007年拉斯克基础医学奖(Albert Lasker Award For Basic Medical Research)，盖尔德纳基金会国际奖(2003)等。Steinman是美国国家科学院院士，美国医学研究院院士。

2 主要科学贡献

在人和其他动物漫长的进化过程中，他们不仅要躲避和抵抗猛兽的猎食，更要面对自然环境中各种各样的病原体(包括细菌、真菌、病毒和寄生虫等)的侵犯。各种病原体所引起的瘟疫不知曾夺去多少人的生命。直到一百多年前，人们才对免疫系统有所认识，知道是免疫系统在呵护我们的机体、抵御病原微生物的侵袭。长久以来，科学家们一直在寻找它的“守护者”。

2.1 树突细胞与获得性免疫

Steinman对免疫系统的研究始于20世纪70年代，当时他在洛克菲勒大学Zanvil Cohn的实验室接受博士后训练。Cohn的团队主要研究巨噬细胞，其主要作用是吞噬病原体及细胞碎片。当时学术界普遍认为是巨噬细胞识别特异病原体并激活T细胞。T细胞激活后迅速增生，通过杀伤病原体感染的靶细胞或者激活B细胞产生抗体来对抗感染。

Steinman在博士后研究期间发现并鉴定出另外一种免疫细胞，并将其命名为树突细胞(dendritic cells，DC)，因为该细胞在镜下观察时具有树状长分支。通过对小鼠脾脏细胞体外培养观察，Steinman发现除了单核细胞、粒细胞以及淋巴细胞以外，还有一群卫星细胞，其性质不同于其他细胞类型。于是Steinman对这一细胞的形态、数量及组织分布进行了体外鉴定，并建议将其命名为树突细胞［2］。Steinman推测这种细胞在免疫应答过程中可能非常重要，于是进一步研究树突细胞是否能激活T细胞。T细胞在获得性免疫中扮演关键角色，能产生针对多种不同病原体的免疫记忆能力。Steinman通过离体培养实验证实，树突细胞的存在引发了T细胞对病原体的强烈的免疫应答［3］。这些发现最初受到了质疑，但是Steinman随后的工作证明树突细胞对于激活T细胞具有独特的能力。

树突细胞源于骨髓多能干细胞，进入血液形成前体细胞，随血液迁移，广泛分布于各组织中。在外周血中数量极少，加人某些细胞因子可使其扩增。树突细胞的功能与其不同的成熟阶段有关。正常状态下绝大多数树突细胞在体内处于非成熟状态，低水平表达刺激分子和黏附分子，体外激发淋巴细胞反应能力较弱，但具极强的抗原内吞和加工处理能力。树突细胞在摄取抗原或受刺激后，可分化成熟，其抗原摄取加工能力大大降低，但高度表达MHC-Ⅱ分子、共刺激分子、黏附分子，这成为树突细胞呈递抗原并激活淋巴细胞和调控各类免疫应答的分子基础［4］。随着研究的深入，Steinman还发现，树突细胞包括许多亚型，它们将天然免疫和获得性免疫联系起来［5］。

2.2 Toll样受体与先天免疫

树突细胞的关键作用被证实后，20年过去了，Hoffmann带领的科研小组开始研究果蝇:这种动物不具备获得性免疫系统但也能对抗真菌感染。事实上，任何生命有机体都具有抵御外来微生物侵袭的与生俱来的本领，称之为天然免疫。哺乳动物的天然免疫系统由肥大细胞、巨噬细胞、天然杀伤细胞、中性粒细胞以及可溶性分子，如补体等组成。天然免疫系统能够识别细菌、病毒等各种微生物表面的特征性分子，在感染最早期发挥抑制微生物在体内繁殖、扩散的作用，甚至使之清除。

Hoffmann和Beutler的主要研究方向即在于免疫防御的第一道防线——先天免疫系统。1996年，Hoffmann及同事在对果蝇胚胎发育相关的Toll基因突变体进行研究时获得了开创性的发现。他们发现当Toll基因突变的果蝇感染细菌或真菌时，由于无法激活免疫反应导致这些果蝇迅速死亡。据此Hoffmann［6］推测:Toll基因编码产物在识别病原微生物激活免疫反应中发挥了关键性作用。

1998年，Beutler将Hoffmann的研究延伸至哺乳动物中。在寻找可导致感染性休克的细菌产物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)相关的受体过程中，Beutler及同事发现了对LPS具有抵抗力的老鼠携带有一个基因突变，这个基因与果蝇中的Toll基因非常相似。这种Toll样受体(toll-like receptor，TLR)原来就是 LPS受体。当它与LPS相结合，就会激活先天免疫反应。当反应过度时，炎性反应就可能导致感染性休克。这些发现表明:当遭遇到致病微生物时，哺乳动物和果蝇使用相同的分子来激活先天免疫［7］。

Hoffmann和Beutler的发现引发了对先天性免疫的爆发式研究。在哺乳动物中共鉴定出13种的TLR基因，它们构成了一个大的家族，均参与了先天免疫的信号感知过程，每一种TLR都有自己特定的配体，除TLR4识别LPS外，TLR2可识别细菌的脂蛋白和糖脂，TLR5识别细菌鞭毛素，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9构成复合物共同识别核酸。TLR家族作为先天免疫系统识别受体的发现在感染性疾病发病机制理解和治疗方面有十分重要的意义，可根据需要抑制或增强机体对外界微生物感染的反应能力，以减少感染后的损伤反应［8］。

这3位诺贝尔奖得主的发现揭示了免疫应答中的先天性免疫和获得性免疫是如何被激活，从而让我们对免疫应答机制有了一个新的见解。他们的工作为传染病、癌症以及炎性反应的防治开辟了新的道路。

3 悼念Steinman教授

不幸的是，Steinman在诺贝尔生理学或医学奖公布的3 d前因病去世。在得知Steinman获得2011年诺贝尔医学或生理学奖后，Steinman生前所在的洛克菲勒大学发布声明称Steinman已于2011年9月30日因胰腺癌逝世。此前Steinman已与癌症奋战了4年，正是Steinman自己所设计的免疫治疗方案使得他的生命得以延长。

Steinman的女儿Alexis在一份声明中称:“父亲多年的辛苦工作得到了诺贝尔奖的认可，我们非常感动。父亲把他的一生献给了他的工作和他的家人，他将非常荣幸。”

Steinman的博士后学生、德国埃朗根大学(University of Erlangen)皮肤病学系主任Gerold Schuler认为:“Steinman获得诺贝尔奖完全是实至名归，其最大贡献在于创立了树突细胞生物学这一新学科领域，Steinman对树突细胞生物学的见解对于我们理解疾病机制，开发治疗策略，尤其是设计出更好的疫苗具有至关重要的意义。”

［1］Callaway E.Nobel announcement marred by winner’s death［J］.Nature，2011，478(7367):13-14.

［2］Steinman R M，Cohn Z A.Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice.I.Morphology，quantitation，tissue distribution［J］.J Exp Med，1973，137(5):1142-1162.

［3］Romani N，Koide S，Crowley M，et al.Presentation of exogenous protein antigens by dendritic cells to T cell clones.Intact protein is presented best by immature，epidermal Langerhans cells［J］.J Exp Med，1989，169(3):1169-1178.

［4］Steinman R M，Dendritic cells and immune-based therapies［J］.Exp Hematol，1996，24(8):859-862.

［5］Idoyaga J，Steinman R M，Snapshot:dendritic cells［J］.Cell，2011，146(4):660-660，e2.

［6］Lemaitre B，Nicolas E，Michaut L，et al.The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults［J］.Cell，1996，86(6):973-983.

［7］Poltorak A，He X，Smirnova I，et al.Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice:mutations in Tlr4 gene［J］.Science，1998，282(5396):2085-2088.

［8］Beutler B A.TLRs and innate immunity［J］.Blood，2009，113(7):1399-1407.