垂体生长激素腺瘤经蝶入路手术预后因素分析

毕智勇 贾 旺 贾桂军

(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科，北京 100050)

生长激素(growth hormone，GH)垂体腺瘤的年发病率3～4/100万［1］。由于GH、胰岛素类生长因子1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)对代谢和躯体生长的影响以及由此产生的合并症，特别是患者有呼吸、心血管系统合并症和较高的恶性肿瘤发生率，肢端肥大症患者病死率是年龄和性别相匹配的正常人群的2～3倍［1］。显微经蝶窦入路手术切除垂体生长激素腺瘤一直是治疗生长激素垂体腺瘤的首选治疗方法。本研究组总结2004年1月～2008年1月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科六病区经蝶手术治疗、资料完整的垂体生长激素腺瘤106例，随访患者手术前后激素变化、总结影像学检查等资料，评价分析影响垂体生长激素腺瘤经蝶手术疗效的因素。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究组共纳入垂体生长激素腺瘤患者106例(无混合分泌型肿瘤)，其中男性38例，女性68例;年龄16～69岁，平均年龄(35.44±10.76)岁。患者均为首次接受手术。所有患者均有不同程度的肢端肥大症的临床表现，伴有视力下降者57例，视野缺损者47例，小关节胀痛者91例，闭经者44例，头痛者67例，性功能减退者46例，糖尿病者77例，高血压者34例。所有病例于术前均接受MRI检查、CT鞍区薄层及冠矢状位扫描。

1.2 肿瘤分类

采用Wilson改良的Hardy分类法［2］结合肿瘤大小将患者分类如下:

Ⅰ级(微腺瘤)19例:肿瘤直径＜1 cm。Ⅱ级(鞍内型)46例:肿瘤直径为1～2 cm，位于鞍内或轻度向鞍上生长，蝶鞍扩大。Ⅲ级(局部侵蚀型)34例:肿瘤直径＞2 cm，向鞍上生长，蝶鞍扩大较著，鞍底有局限性侵蚀、破坏。Ⅳ级(弥漫侵蚀型)7例:肿瘤直径＞4 cm，向鞍上或蝶窦内生长，蝶鞍显著扩大，鞍壁广泛破坏，第三脑室前下部明显抬高。V级(巨型腺瘤)0例:肿瘤直径＞5 cm，除向鞍上或蝶窦生长外，并可向颅前、中、后窝及海绵窦等处生长，第三脑室室间孔阻塞，有脑积水。

根据Knosp垂体腺瘤5级分类法［3］:采用测量海绵窦冠状位MRI上垂体腺瘤与颈内动脉海绵窦段(C4)及床突上段(C2)血管管径的连线，来判断垂体腺瘤与海绵窦的关系。

0级(39例):海绵窦形态正常，有海绵窦静脉丛的强化，肿瘤未超过C2～C4血管管径的内切连线。1级(31例):肿瘤超过C2～C4血管管径的内切连线，但没有超过C2～C4血管管径的中心连线，海绵窦内侧部静脉丛消失。2级(18例):肿瘤超过C2～C4血管管径的中心连线，但没有超过C2～C4血管管径的外切连线，可致海绵窦上部或下部静脉丛消失。3级(11例):肿瘤超过C2～C4血管管径的外切连线，海绵窦内侧、上部和(或)下部静脉丛消失，其外侧静脉丛也可消失。4级(7例):海绵窦段颈内动脉被完全包裹，导致内径狭窄，各部静脉丛消失，海绵窦的上壁和外壁呈球形向外扩展突出。

1.3 内分泌检查、治愈标准、手术方式及随访

内分泌检查包括三碘甲腺原氨酸(triidothyronine，T3)、甲状腺素(thyroxine，T4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、泌乳素(prolactin，PRL)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黄体生成激素(luteinizing hormone，LH)、GH、IGF-1 和口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT试验)后GH浓度。生长激素腺瘤手术治愈的标准为术后随机测量 GH ＜2.5 μg/L，OGTT 试验后 GH ＜1 μg/L。所有手术均采用单鼻孔经蝶窦入路，由本病区主任和副主任2位资深神经外科医师完成。患者术后1周、3～6个月、1年、2年分别进行MRI检查，内分泌检查在术后1周内、4周、3个月，之后根据需要每3个月或半年复查1次。术后随访时间18～60个月，平均随访时间(33.3 ±10.6)月。

1.4 统计学方法

采用SPSS 12.0软件进行统计学处理。采用例数和百分数表示计数数据。用Logistic回归分析激素水平、肿瘤大小与缓解率的关系，用Mann-Whitney秩和检验分析Knops分级与缓解率的关系，用χ2检验分析性别与缓解率的关系，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

术后12个月，本研究组77例患者GH水平完全正常化，完全缓解，本研究组总缓解率72.6%。Ⅰ级缓解率为84.2%，Ⅱ级为82.6%，Ⅲ级为64.7%，Ⅳ级为14.4%。本研究组资料I级(微腺瘤:肿瘤直径＜1 cm)和Ⅱ级(鞍内型:肿瘤直径1～2 cm)组相比缓解率差异无统计学意义，但肿瘤直径＞2 cm(≥Ⅲ级局部侵蚀型)患者缓解率显著下降，肿瘤直径一旦超过4 cm，疗效极差。29例未缓解患者中有8例坚持接受皮下注射善宁治疗，7例缓解。术前各组激素水平、肿瘤大小(分级)术后缓解率见表1，激素水平和肿瘤大小都是影响缓解率的独立因素，前者OR=2.354，后者OR=1.900。本组资料 Knosp 0级39例，1级31例，2级18例，3级11例，4级7例，其术后缓解率分别为89.7%、80.6%、66.7%、45.5%、0%。不同等级的Knops的缓解率之间的差异有统计学意义(P=0.000)，且随等级上升而直线下降(rs=1.000，P=0.000)，详见表2。性别分组见表3。表1采用Logistic回归分析显示术前GH＞30 μg/L、肿瘤侵袭度＞Ⅱ级是影响预后的危险因素。随肿瘤对颈内动脉包裹程度增加，术后缓解率显著下降(P＜0.01)，详见表2。卡方检验显示缓解率与年龄无关(P=0.784)，详见表 3。

表1 术前激素水平、肿瘤大小与缓解率Tab.1 Preoperative levels of growth hormone，size of tumor，and remission rates %

OR=2.354(95%CI=1.274，4.348)，P=0.000 of group by tumor size;OR=1.940(95CI=1.003，3.751)，P=0.046 of group by GH;

GH:growth hormone.

表2 Knosp垂体腺瘤分组缓解率Tab.2 Remission rate of by Knosp pituitary adenoma grading n(%)

术后并发一过性尿崩28例，一过性电解质紊乱23例，垂体功能低下21例，短暂脑脊液鼻漏4例，无持续性尿崩，无手术死亡。

表3 性别分组和缓解率Tab.3 Remission rate by sex n(%)

3 讨论

显微手术切除垂体生长激素腺瘤一直是治疗肢端肥大症的首选治疗方法。治疗的目的主要有:①控制血清GH和IGF-1的浓度，消除或者减轻心脑血管和代谢方面的紊乱。②减小由于垂体占位产生的症状，恢复正常垂体功能。手术多选择经蝶入路，在偶尔较少见的情况下，当肿瘤蝶鞍上的延伸妨碍了经蝶入路时，也会选择开颅手术。

文献［4-5］报道经蝶窦手术后，80%的垂体微腺瘤(≤1 cm)患者术后GH水平恢复正常，而只有50% ～60%垂体大腺瘤(＞1 cm)患者术后GH水平恢复正常。毛志刚等［6］回顾性分析了62例垂体生长激素腺瘤手术的资料，总缓解率为66.1%，其中微腺瘤、大腺瘤、巨大腺瘤缓解率分别为 87.5%、71.8%、40.0%。本研究组总结106例患者资料，总缓解率为72.6%。本研究采用Wilson改良的Hardy分类法，较传统微、大、巨之分更加符合解剖和病理生理特征，对于预后更具有指导意义。肿瘤直径在2 cm内缓解率满意，反之，肿瘤直径越大，呈侵袭性生长比例越高，手术很难对肿瘤彻底切除，故影响缓解率。

垂体腺瘤侵袭海绵窦，包裹海绵窦内颈内动脉，增加手术难度，降低了手术的全切率和手术效果。Knosp垂体腺瘤5级分类法显示肿瘤对海绵窦和颈内动脉的侵袭程度，反映了肿瘤向侧方扩伸侵袭的程度。随肿瘤对颈内动脉包裹程度增加，术后缓解率显著下降。文献［7-8］认为非侵袭性垂体腺瘤标准:①在肿瘤和海绵窦之间存在正常垂体;② 肿瘤未超过ICA内侧壁切线;③ 海绵窦内侧静脉丛间隙存在;④海绵窦内颈内动脉被肿瘤包绕＜25%。以目前技术水平，我们认为只要肿瘤未突破蛛网膜向颅内或海绵窦侵袭性生长，即使体积大一些，均有可能行经蝶显微手术达到肿瘤全切除。肿瘤对海绵窦侵袭也是影响缓解率的关键因素。

内分泌缓解是评估生长激素垂体腺瘤疗效的唯一标准，术后MRI复查未见明显肿瘤残留不能作为缓解标准，对于术后激素水平正常者，MRI复查是不必要的。对于影像学检查未见肿瘤残余，而GH水平仍未降至2.5 mg/L，我们认为与仍有海绵窦内少量肿瘤残留有关，只是影像学检查未能发现而已。因而，经蝶手术中需要术者耐心探查、寻找、刮除残余在海绵窦、鞍膈塌陷褶皱内、和鞍膈黏连紧密处的肿瘤，多数肿瘤质地稀软，少数较韧，需要配合取瘤钳才能切除满意。对于鞍膈过早下降者，可用小棉片保护鞍膈，用吸引器将鞍膈推移扩大操作空间，各个方向反复探查刮除可能残余肿瘤。

另外，在术中对GH水平进行监测可以有助于最大限度地切除肿瘤组织，当GH水平下降不充分时说明仍有残余肿瘤组织，Luedecke D K等［9］报道术中检测GH可以发现直径＜3 mm大小肿瘤残余，若GH下降≥50%提示肿瘤全切。Minniti G等［10］对92例GH腺瘤患者疗效的相关因素进行多变量分析，结果发现术前GH＞10 mg/L和肿瘤术后疗效呈负相关。国内一组162例GH腺瘤资料［11］显示术前GH≤20 mg/L患者缓解率66.0%，术前 GH 20～50 mg/L和 ＞50 mg/L患者缓解率仅为45.5%和28.6%，术前GH水平与缓解率密切相关。本组资料亦显示GH≤10 mg/L患者缓解率为85.3%，术前GH 10～30 mg/L组为74.5%，＞30 mg/L组仅为52.0%。综上所述，生长激素腺瘤缓解率和肿瘤大小、侵袭性、术前GH水平显著相关，和年龄无关。未获得缓解病人也可利用药物进行有效治疗。

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