中分化松果体细胞瘤

张明山 张宏伟 张俊平 夏 雷 曲延明 王浩然 于春江*

(1.首都医科大学第十一临床医学院，北京三博脑科医院神经外科，北京 100093;2.首都医科大学第十一临床医学院，北京三博脑科医院神经肿瘤化疗科，北京 100093)

松果体区肿瘤占全部颅内肿瘤的1%以下，松果体实质细胞肿瘤约占松果体区肿瘤的14% ～27%。松果体实质细胞肿瘤可分为3类:松果体细胞瘤(pinealocytoma，PC)占14% ～60%，中分化松果体细胞瘤(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation，PPTID)占20%以下，松果体母细胞瘤(pinealoblastoma，PB)占 40%［1-2］。由于 PPTID 是少见肿瘤，迄今为止文献仅报道100余例，目前关于PPTID的生物学特性尚不完全了解，治疗仍存在很多争议，北京三博脑科医院神经外科2009年6月至2010年7月收治了6例PPTIDs，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究组治疗患者中，男4例，女2例，年龄4～58岁(平均年龄39岁)，病史1～48月。症状:头痛3例，视力下降2例，行走不稳2例，呃逆1例;体征:上视困难3例，双瞳不等大，光反射迟钝1例，右侧面瘫，面部及肢体麻木1人，详见表1。

6例患者中，全脑全脊髓转移4例，1例就诊时即被发现全脑全脊髓播散，2例在放疗和化疗过程中出现，分别在出现颅内病变3和4个月后，显现肿瘤播散转移，1例患者首次开颅术后10年出现播散转移。

表1 6例PPTIDs患者一般情况Tab.1 Clinical features of the 6 patients

1.2 检查方法

1)影像学检查:Computerized tomography(CT)检查使用Philips Brilliance 6排CT机进行横断面平扫。扫描条件:视野200 mm，矩阵512×512，管电压120 kV，管电流300 mAs。层厚5 mm，层间隔5 mm。

Magnetic resonance imaging(MRI)检查使用Philips Achieva 1.5 T超导型磁共振成像仪，SENSE 8通道相控阵头线圈。平扫 MRI，常规行轴位(T1W、T2W、FLAIR)、矢状位(T1W)及冠状位(T2W)扫描。SE T1W(TR 600 ms，TE 15 ms)、TSE T2W(TR 4 400 ms，TE 100 ms，TSE 因子 15)及 FLAIR(TR 6 000 ms，TE 120 ms，TI 2 000 ms)。矩阵 256 ×192，视野 23 cm×21 cm，NSA 2～3次。层厚5 mm，层间隔1 mm。增强MRI，经静脉快速注射欧乃影(钆双胺注射液)，总量0.2 mL/kg，行轴位、矢状位及冠状位T1WI扫描。

2)病理学检查:病理标本常规取材，肿瘤组织经10%中性缓冲甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm切片，HE染色，光镜观察(LEICA DM 300显微镜)。采用免疫组化EnVision两步法染突触素(synapsin，SYN)和神经元特异性烯醇酶(neuron specific enolase，NSE)(免疫组化试剂由北京中杉金桥生物技术有限公司提供)。

1.3 治疗方案

1)手术:对5例合并脑积水患者均行脑室腹腔分流术。对1例患者行开颅肿瘤活检术，对5例患者行胼胝体穹窿间入路肿瘤切除术。2)r-刀治疗:共5例，其中术前4例，术后1例;3)普通放疗:共4例，均在外院进行，其中开颅术前行全脑放疗2例，开颅术后行全脑放疗1例，全脑全脊髓放疗1例。4)化疗:共4例，3例在北京三博脑科医院开颅术后行化疗，方案分别为:尼莫司汀+顺铂+长春新碱(ACNU+DDP+VCR)、尼莫司汀+顺铂+长春新碱+替莫唑胺(ACNU+DDP+VCR+TMZ)、顺铂+长春新碱+替莫唑胺(DDP+VCR+TMZ)，1例在其他医院开颅术前口服替莫唑胺(TMZ)。

2 结果

2.1 影像学检查

1)CT检查:对2例患者术前行头颅CT检查，示呈略高或高密度，均有钙化，钙化呈中心团块状或周边蛋壳样钙化(图1)。2)MRI检查:对6例患者术前均行头颅MRI检查，平扫显示5例呈长T1，长T2信号，1例呈等T1，等T2信号，肿瘤均为实质性，无囊变，增强扫描可见肿瘤强化明显且较均一(图2，3)。4例患者行全脊髓MRI检查均显示肿瘤在全脊髓软脑膜呈粟粒状播散，其中1例患者还可见马尾部有团块状转移灶(图2E)，转移病灶强化明显。

2.2 病理学检查

PPTID同时具有松果体细胞瘤和松果体母细胞瘤的特征，呈中间分化、细胞分布呈分叶状、弥散样或乳头样，大小、形态不一，胞质少，核质比例高，分化差的细胞中可见核分裂象，可见到菊形团结构，免疫组织染色，SYN、NSE均阳性(图4)。

2.3 治疗及转归

1)6例患者中肿瘤全切1例，近全切除3例，大部切除1例，部分切除活检1例。

2)r-刀治疗，5例患者中，2例有效，肿瘤体积明显缩小，2例无效，肿瘤体积无变化，1例恶化，肿瘤体积增大，中脑水肿明显。

3)术后普通放疗，4例患者中，2例有效，其中1例行全脑普通放疗患者，目前除右眼球活动受限外，其余正常;1例行全脑全脊髓放疗患者目前生活正常。

4)在北京三博脑科医院化疗的3例患者均有效，表现为患者症状好转或影像学显示肿瘤缩小。

5)6例患者均随访，时间为术后6～16个月(平均10个月)，其中3例死亡，时间为术后6～8个月，2例好转，头痛、头晕及行走不稳症状较术前好转，生活可自理，1例恶化，表现为肢体活动障碍加重。

3 讨论

1983年，Hassoun J等［3］提出介于 PB 和 PC 之间有一类中间型的松果体实质细胞肿瘤。1999年，WHO神经系统肿瘤分类中将松果体实质细胞肿瘤分为:PB、PC和混合型松果体实质细胞肿瘤，2000年，WHO将混合型松果体实质细胞肿瘤命名为PPTID［2］。

PC多发生在成人，年龄高峰为25～35岁，PB通常发生在儿童［4］，PPTID在儿童及成人均可发病，发病年龄1～69岁，平均发病年龄为38岁［5］。临床表现多以第三脑室后结构受压及梗阻性脑积水症状多见，本组6例患者，5例合并脑积水。影像学上PPTID大多边界不清，可广泛侵犯邻近结构，突入第三室内、浸润中脑，甚至可沿着中脑导水管向第四脑室方向生长，肿瘤多数呈长T1、长T2信号，注药后呈不均匀明显强化，PPTID影像学上缺乏特异性，与PB很难鉴别，但与之相比，PC的边界相对清楚。

PPTID组织学表现同时具有PC和PB的特征，PPTID的特点是单一肿瘤细胞增生，中高度细胞密度，轻度核异型性，偶可见核分裂，偶见Homer-Wright菊形团、Flexner-Wintersteiner菊形团及松果体细胞瘤菊形团。免疫组织化学染色显示，突触素(SYN)，神经元特异性烯醇酶(NSE)和神经丝蛋白(neurofilament，NF)阳性，有时嗜铬素 A(ChrA)阳性［6-7］。Jouvet A等［8］根据组织学特点、生存时间及预后将松果体实质细胞肿瘤分为4级，Ⅰ级是纯PC，Ⅳ级是纯PB，根据细胞有丝分裂数目及NF免疫组化染色将PPTID分为Ⅱ级和Ⅲ级。有丝分裂超过6个或存在坏死则预后不佳，NF免疫组化阳性结果提示预后较好。在本组病例中，病例3患者术后10年肿瘤播散转移，术后化疗及放疗患者恢复较好，其病理所见肿瘤间质成分较多，肿瘤细胞相对较少，细胞分化较好。

关于PPTID的椎管内转移的报道较少，文献［9］报道101例恶性松果体细胞瘤，包括PB及PPTID中13例发现肿瘤播散。肿瘤播散的原因可能是:① 肿瘤位于松果体，脱落的肿瘤细胞直接进入脑脊液，或是肿瘤侵入第三脑室内，随脑脊液循环而造成全脑全脊髓播散;②医源性因素，手术造成肿瘤细胞播散，及r-刀后肿瘤细胞播散，本组中1例患者术前即存在全脑全脊髓播散，考虑肿瘤细胞直接进入脑脊液循环所致，1例开颅活检病人同时行r-刀治疗后发现全脑全脊髓播散，1例患者行r-刀后出现全脊髓播散，1例患者术后10年发现后颅窝及椎管内多发转移，所以，术后5年肿瘤不复发仍然不能乐观地认为肿瘤治愈。

手术全切肿瘤目前仍是治疗PPTID最理想的方法，本组1例患者(病例3)肿瘤全切后患者正常生活，术后10年肿瘤播散转移，但松果体区无原位复发。松果体区肿瘤的手术有很多手术入路，马振宇等［10］报道45例经额胼胝体穹窿间入路切除松果体区肿瘤，此入路具有能更多的切除肿瘤，术后合并症少的优点，本组5例开颅手术患者均选择此入路。放射治疗，松果体实质细胞肿瘤对放疗敏感，全脑全脊髓放疗对延长生存时间有意义［11］。化疗方案众多，本组3例患者在北京三博脑科医院行化疗，3例患者均存在全脑全脊髓播散转移，应用化疗药物后能够有效的杀灭脑、脊髓及脑脊液中的肿瘤细胞，其中1例患者肿瘤压迫中脑，患者出现意识障碍，手术大部分切除肿瘤，近中脑处肿瘤未切除，中脑受压迫未解除，术后意识无变化，化疗后肿瘤体积缩小，患者意识好转。

PPTID的生存率较PB明显要高，如果PPTID发生了远处转移，则生存时间明显缩短，Chang S M等［12］报道5例患者恶性松果体细胞瘤术后复发及发生远处转移生存时间为1～20个月。恶性松果体实质细胞肿瘤的预后多因素分析显示，生存时间与组织学特点、肿瘤分期及残存肿瘤密切相关。

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