吸烟对多发性硬化病人病情进展影响

王运良 张玉镇 曾志磊 张晓席 尹红蕾 王雨童 耿同超

1）解放军第148医院神经内科 淄博 255300 2）郑州大学第二附属医院神经内科 郑州 450014 3）清华大学玉泉医院神经内科 北京 100049

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，研究发现吸烟能增加发生MS的风险，特别是伴有临床孤立综合征时，进展为MS较非吸烟者快［1］。Hernan等研究发现，在MS戒烟人群，复发缓解型 MS（RRMS）病人较非吸烟的MS病人更快转化为继发进展型MS（SPMS）［2］。而Koch等研究发现，应用扩展残疾状态量表（EDSS）检查，吸烟与SPMS的发生和临床残疾进展无明显联系。目前对吸烟与MS进展的关系研究较少，吸烟是否对MS病情进展产生不利影响还不清楚。我们这项研究随访了三所医院364例MS病人的临床和MRI资料，以评估吸烟对MS病人病情进展的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料 2006－01～2010－12我们收集解放军148医院、郑州大学第二附属医院和清华大学玉泉医院神经内科临床诊断为MS的病人，排除未能确诊、吸烟史不详、地址不详、死亡或联系缺失的病人，共364例入组，男124例（34%），平均年龄（46.1±2.9）岁；女240例（66%），平均年龄（45.8±3.2）岁。平均病程7.4a（0～15）。根据病历记载和定期随访收集病人的吸烟史，记录初次吸烟或戒烟年龄，平均每天吸烟支数。其中吸烟者110例，戒烟者56例，非吸烟者198例。按照McDonald标准，将病人分为以下疾病组：复发缓解型（218例），继发进展型（56例），原发进展型（44例），进展复发型（25例），临床孤立综合征（21例）。通过复诊、家访或电话随访病人3a以上。

1.2 方法 应用1.5T磁共振（西门子，德国）对所有 MS病人进行全脑扫描，T2加权，轴向双回声记录获得MRI图像，全脑扫描重复时间300ms，回声时间30／80ms，192相位编码，256mm×256mm×54mm体素与0.93mm×0.93mm×3mm体素大小。每例病人磁共振扫描（3.36±1.6）次，首次和最后成像扫描之间的随访时间为3.15（0～5.9）a。记录白质、灰质、及脑脊液高密度异常信号，半自动法计算T2加权高密度病灶体积和脑实质分数（BPF，脑表面轮廓以内的脑实质体积与总体积的比值）做为全脑萎缩的标志。根据以前的报道［3］，对所有病例进行扩展残疾状态评分（EDSS）和MS严重性评分（MSSS）。按照病程和疾病种类计算MSSS用于横断面分析，以EDSS评分和疾病种类改变做为病情进展的标志。EDSS进展的定义是，当EDSS总分＜6.0时，基础评分至少增加1分；当基础EDSS评分在6.0或以上时，至少增加0.5分。EDSS持续进展的定义是，在间隔6月以上的2次观察EDSS评分持续进展。

1.3 统计学分析 应用统计程序软件包 Windows SPSS 11.0进行数据分析，MS的人口学特点、临床和 MRI表现的比较应用Kruskal－Wallis和χ2检验；应用协方差分析比较各组间EDSS或MSSS评分的变化。逻辑回归用于分析吸烟与RRMS向SPMS转化的比例。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例特点 364例MS病人中吸烟者110例（30.2%），戒烟者56例（15.4%），非吸烟者198例（54.4%）。有5例病人在随访期间开始吸烟，14例病人在随访期间戒烟。与非吸烟者相比，吸烟者的EDSS评分明显增高（P＜0.01），但与戒烟组相比无明显差异。MSSS评分也有类似表现，吸烟组MSSS评分明显高于非吸烟组（P＜0.01），与戒烟组比较无明显改变（见表1）。

2.2 吸烟与临床状态的关系 根据病人每天吸烟的支数，将吸烟者分为3组，轻度吸烟为≤5支／d，中度吸烟为5～20支／d，严重吸烟＞20支／d。轻度吸烟组EDSS评分最低，严重吸烟组MSSS评分最高。对MS病情进展研究发现，吸烟组和戒烟组最初复发病程较非吸烟组增高。MRI研究发现，吸烟组MS严重性增加，戒烟组与非吸烟组相比无明显差异。吸烟组与非吸烟组相比BPF明显降低，T2加权病灶体积明显增加（见表2）。

表1 3组多发性硬化病人的基本特点

2.3 RRMS与SPMS转化之间的关系 对364例MS病人的随访发现，平均随访3.2a，共有28例病人转化为SPMS，其中吸烟组10例，戒烟组6例，非吸烟组12例。与非吸烟组相比，吸烟组从RRMS到SPMS的转化较快（2.50；95%CI 1.42～4.41），戒烟组与非吸烟组相比无明显差异（1.05；0.59～1.84）。对BPF长期进展和T2加权病灶体积研究发现，吸烟组与非吸烟组比较T2加权病灶体积明显增大，但戒烟组与非吸烟组相比无明显差异。

表2 随访吸烟组多发性硬化病人的特点

3 讨论

吸烟增加发生MS的风险或作为MS的一种危险因素已有报道，但吸烟与MS病人病情进展的关系国内尚未见有相关报道。国外的早期研究报道，MS病人吸烟后症状加重，但仅有2项前期研究验证吸烟对MS的不利影响。Hernan等的研究发现，经常吸烟与不吸烟相比，RRMS转化为SPMS的比例达3倍以上。但这项研究样本量小，且未进行MRI检查。Koch等验证吸烟与MS进展之间的关系发现，吸烟与RRMS到SPMS转化无明显联系［4］。我们研究发现，3组MS病人年龄、病程没有明显差异，但吸烟组BPF下降，T2病灶体积、EDSS和 MSSS评分明显高于非吸烟组。对吸烟组的随访研究发现，每天吸烟20支以上者年龄大于每天吸烟20支以下者，且首次发病时间更长。BPF下降明显，T2病灶体积扩大，EDSS和 MSSS评分明显升高。与戒烟或非吸烟组相比，从RRMS向SPMS转化更快。因此认为吸烟对MS病人有不利影响。

我们在评估吸烟与MS进展之间的关系方面与以往的研究有某些不同，但我们的资料来自三所医院神经科，有临床经验的神经病学和影像学专家参与诊断。详细记录病人的吸烟史，并排除伴有严重疾病或MS进展较快早期死亡病例，或者是病情轻及MS进展较慢的不愿参与该研究的病例。研究结果可能受某些未知因素的影响，包括遗传突变、环境暴露、饮酒等相关因素等［5］，但研究结果对吸烟是发生MS的危险因素提供有力支持，这种联系的因果效应提示，随着吸烟时间延长和数量的增加，易患MS的风险越大，戒烟后危险性减小。同时发现吸烟对MS的疾病过程有不利影响，这种不利影响可能延长至MS发作的临床前期以及MS的复发缓解发作转化为继发进展的过程，而且发现吸烟组RRMS转化为SPMS的比例高于戒烟组，为戒烟后至少部分逆转吸烟的不利影响提供佐证。

吸烟对MS进展的不利影响与实验研究及神经变性或自身免疫疾病的流行病学研究结果相一致，香烟烟雾成分有神经毒性作用，烟草成分中的氰化物与动物脱髓鞘有关，其他化学物质如尼古丁能破坏血脑屏障或有免疫调节作用。而且香烟烟雾中含有一氧化氮（NO），尼古丁能诱导中枢神经系统释放NO，NO在脑脊液中代谢促使轴突变性，与 MS的进展有关［6］。对某些健康人群研究发现，吸烟者灰质体积变小、脑损伤负荷增加。我们的研究同样可以解释MS病人，吸烟者与非吸烟者之间的BPF不同，可能加速MS向进展期的转化。

我们的研究也受到某些限制，首先是研究人群不包括健康对照组，因此不能确定吸烟对MS病人MRI结果的影响。其次，我们对MS病人没有进行脊髓MRI检查，因此不能确定吸烟是否对脊髓有不利影响。再次，虽然临床和影像学检查发现，吸烟较非吸烟者疾病严重性增加，但这种量效关系仅在临床进展期明显，需进一步研究证实。总之，吸烟对MS病人的病情进展有不利影响，并得到临床和MRI证实，提示戒烟能延缓MS病情进展。

［1］Pauli F，Reindl M，Ehling R，et al.Smoking is a risk factor for early conversion to clinically definite multiple sclerosis［J］.Mult Scler，2008，14（8）：1026－1030.

［2］Hernan MA，Jick SS，Logroscino G，et al.Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis［J］.Brain，2005，128（6）：1461－1465.

［3］Roxburgh RH，Seaman SR，Masterman T，et al.Multiple sclerosis severity score using disability and disease duration to rate disease severity［J］.Neurology，2005，64（7）：1144－1151.

［4］Koch M，van Harten A，Uyttenboogaart M，et al.Cigarette smoking and progression of multiple sclerosis［J］.Neurology，2007，69（15）：1515－1520.

［5］Sundstrom P，Nystrom L，Hallmans G.Smoke exposure increases the risk for multiple sclerosis［J］.Eur J Neurol，2008，15（6）：579－583.

［6］Gallinat J，Meisenzahl E，Jacoben LK，et al.Smoking and structural brain deficits：a volumetric MR investigation［J］.Eur J Neurosci，2006，24（6）：1744－1750.