温阳利水益气方对慢性心力衰竭后心室重构的影响

杜立建 赵 蓉 韩 毅 张娟辉 周冀航 张 伟

(河北省石家庄市中医院急诊科，河北 石家庄 050051)

温阳利水益气方对慢性心力衰竭后心室重构的影响

杜立建 赵 蓉 韩 毅 张娟辉1周冀航2张 伟△

(河北省石家庄市中医院急诊科，河北 石家庄 050051)

目的 观察温阳利水益气方对慢性心力衰竭(CHF)后心室重构的影响。方法 将210例CHF患者随机分为2组，对照组103例予西医常规治疗，治疗组107例在对照组治疗基础上加温阳利水益气方。2组均6周为1个疗程，1个疗程后测定2组治疗前后血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、脑钠肽(BNP)、醛固酮(ALD)及血清基质金属蛋白酶2(MMP-2)、左心室舒张末期容积指数(EDVI)、左心室收缩末期容积指数(ESVI)、左室射血分数(LVEF)及室壁运动指数(WMSI)变化情况，统计临床疗效，评定药物安全性。结果

治疗组总有效率98.1%，对照组总有效率91.3%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。2组治疗后AngⅡ、BNP、ALD及MMP-2与本组治疗前比较均明显降低(P＜0.05，P＜0.01)，且治疗组治疗后低于对照组治疗后(P＜0.01，P＜0.05)。2组治疗后EDVI及LVEF与本组治疗前比较均明显升高(P＜0.05，P＜0.01)，ESVI及WMSI均明显降低(P＜0.01，P＜0.05)，且2 组治疗后组间比较差异均有统计学意义(P＜0.01)，治疗组改善优于对照组。结论 温阳利水益气方可明显改善CHF患者血浆AngⅡ、BNP、ALD及血清MMP-2水平，从而改善心功能，逆转心室重构。

心力衰竭;慢性病;心室重构;血管紧张素Ⅱ;基质金属蛋白酶2;醛固酮;温阳益气;中医疗法

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)后心室重构是指由于各种慢性心肌病变和长期心室负荷过重，使心肌收缩力原发或继发性减弱，并导致进行性神经内分泌系统激活，在静脉回流正常的情况下，心脏不能搏出与静脉回流及机体组织代谢需求相适应的血供，引起心脏基质成分合成或降解代谢失衡，表现为心肌细胞凋亡、坏死肥大和延长，心肌间质成纤维细胞增生、纤维化以及细胞外基质胶原网的量和组成的变化［1］。近年来，CHF后心室重构成为研究热点。2007—2010年，我们在西医常规治疗的基础上予温阳利水益气方治疗CHF 107例，并与单纯西医常规治疗103例对照，观察温阳利水益气方对CHF后心室重构的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断依据中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会颁布的“慢性心力衰竭诊断治疗指南”［2］确诊。中医诊断依据《中药新药临床研究指导原则》(试行)［3］并结合临床辨证为证为气虚血瘀证。主症:①心悸;②气短喘促，乏力，活动后加重;③胸闷或痛;④胁下痞块;⑤颜面或肢体水肿或伴胸水、腹水;⑥舌质淡或边有齿痕，苔白或舌质紫黯或有瘀点、瘀斑;⑦脉沉细或虚数，脉细涩无力或结代。兼症:①神疲懒言，咳喘;②烦躁出汗;③颜面灰白或面色晦黯，唇甲青紫;④尿少腹胀。凡具备主症中任意4项和兼症中任意2项即可确诊。

1.1.2 纳入标准 有基础心脏病史，符合西医诊断标准者;符合CHF急性失代偿诊断标准中2项主要条件或1项主要条件及2项次要条件者;中医辨证为气虚血瘀证者;意识清醒，能够配合临床信息采集者;年龄18～80岁之间者。

1.1.3 排除标准 由于肝、肾等重要脏器功能衰竭导致的心力衰竭者;妊娠或哺乳期妇女;过敏体质及对多种药物过敏者;合并肝、肾及内分泌系统、造血系统等严重原发性疾病者;精神异常及不愿合作者;有能增加死亡率的因素，如心源性休克、严重室性心律失常、完全性房室传导阻滞、梗阻型心肌病、未修补的瓣膜病、缩窄性心包炎、心包填塞及肺栓塞等。

1.2 一般资料 全部210例均为河北省石家庄市中医院急诊科住院患者，随机分为2组。治疗组107例，男57例，女50例;年龄39～86岁，平均65.53岁;病程1个月 ～18年，平均 8.6年;心功能分级［2］:Ⅱ级 28 例，Ⅲ级44例，Ⅳ级35例;基础心脏病:风湿性心脏病23例，冠心病30例，肺源性心脏病16例，高血压性心脏病20例，病毒性心肌炎18例。对照组103例，男52例，女51例;年龄49～83岁，平均65.28岁;病程10个月 ～15年，平均7.0年;心功能分级:Ⅱ级25例，Ⅲ级56例，Ⅳ级22例;基础心脏病:风湿性心脏病25例，冠心病28例，肺源性心脏病17例，高血压性心脏病15例，病毒性心肌炎18例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。包括控制感染，治疗原发病，限制钠、盐及水分摄入，纠正水及电解质紊乱，缺氧明显者予吸氧，常规使用正性肌力药、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及扩血管药等综合治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加温阳利水益气方。药物组成:附子12 g，桂枝10 g，猪苓20 g，茯苓20 g，黄芪30 g，丹参15 g，川芎8 g，赤芍药15 g，当归 20 g。每日1剂，由河北省石家庄市中医院中药房采用自动中药煎药机煎煮取汁300 mL分装2袋，早晚各1袋温服。

1.3.3 疗程 2组均6周为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 血标志物测定 包括血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、脑钠肽(BNP)、醛固酮(ALD)及血清基质金属蛋白酶2(MMP-2)。所有患者于治疗前及治疗后均禁食10 h，清晨空腹卧床采肘静脉血 6 mL，每试管 2 mL，0.109 ml/L枸橼酸钠抗凝(1∶10)，高速冷冻离心机(国营二六二厂)3 000 r/min离心5 min，分离血浆，-80℃冰箱保存，测定血浆 AngⅡ、BNP及 ALD。同时抽肘静脉血3 mL，同上述方法抗凝、离心分离血清，用酶标多克隆抗体夹心法测定血清MMP-2。所有测定步骤均严格按照试剂盒说明书操作。AngⅡ试剂盒由南京建成生物工程研究所生产，批号20101027;BNP试剂盒由上海沪宇ELISA试剂盒厂生产，批号20101023;ALD试剂盒由上海海研医学生物技术中心生产，批号20101326;MMP-2试剂盒由上海海研医学生物技术中心生产，批号20091104。

1.4.2 超声心动图 采用Aspsen心脏超声诊断仪(美国ACUSON公司)测定2组治疗前后左心室舒张末期容积指数(EDVI)、左心室收缩末期容积指数(ESVI)、左室射血分数(LVEF)及室壁运动指数(WMSI)。患者取左侧卧位，平静呼吸，记录标准胸骨旁长轴、短轴和心尖四腔、两腔图像，取左心室短轴切面;用二维超声指导的M型超声在呼气末取样测左室舒张末径(Dd)、舒张末期左室后壁厚度(PWTd)及舒张末期室间隔厚度(IVSTd)，以机器电脑计算出左室舒张末容积(EDV)、左室收缩末容积(ESV)和LVEF。并经体表面积校正后计算出EDVI及ESVI。室壁运动分析采用美国超声学会(ASE)推荐的16段法［4］，运动正常为1分，运动减弱为2分，无运动为3分，矛盾运动为4分，室壁瘤运动为5分。WMSI=各室壁节段运动评分总和/参与评分的室壁节段数。

1.4.3 安全性评价 观察2组生命体征，如血压、呼吸及心率等变化情况，进行血、粪、尿常规及肝、肾功能检查，评定药物安全性。

1.5 疗效标准 显效:心力衰竭基本控制或心功能提高2级以上者;有效:心功能提高1级，但不及2级者;无效:心功能提高不足1级者;恶化:心功能恶化1级或1级以上［2］。

1.6 统计学方法 采用SPSS 11.5统计学软件进行统计学处理，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组107例，显效65例，有效40例，无效2例，恶化0例，总有效率98.1%;对照组103例，显效57例，有效37例，无效9例，恶化0例，总有效率91.3%。2组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后 AngⅡ、BNP、ALD及 MMP-2变化比较 见表1。

表12 组治疗前后AngⅡ、BNP、ALD及MMP-2变化比较±s

表12 组治疗前后AngⅡ、BNP、ALD及MMP-2变化比较±s

与本组治疗前比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;与对照组治疗后比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

治疗组(n=107)对照组(n=103)治疗前 治疗后AngⅡ(ng/L) 28.38 ±1.25 13.84 ±1.03＊＊△△ 29.87 ±1.27 14.39 ±1.09治疗前 治疗后*BNP(ng/L) 415.49 ±65.44 268.48 ±68.73＊＊△△ 408.51 ±61.37 280.62 ±55.86*ALD(pmol/L) 257.13 ±27.09 118.45 ±22.86＊△ 260.59 ±32.84 151.39 ±20.67*MMP-2(pg/mL) 350.32 ±74.54 210.19 ±68.09＊＊△ 347.41 ±73.15 231.25 ±70.13＊＊

由表1可见，2组治疗后AngⅡ、BNP、ALD及MMP-2与本组治疗前比较均明显降低(P＜0.01，P＜0.05)，且2组治疗后比较差异有统计学意义(P＜0.01，P＜0.05)。

2.3 2 组治疗前后 EDVI、ESVI、LVEF 及 WMSI变化比较见表2。

表22 组治疗前后EDVI、ESVI、LVEF及WMSI变化比较±s

表22 组治疗前后EDVI、ESVI、LVEF及WMSI变化比较±s

与本组治疗前比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;与对照组治疗后比较，△P ＜0.05△△P ＜0.01

治疗组(n=107)对照组(n=103)治疗前 治疗后EDVI 48.40 ±4.39 63.20 ±5.23＊△△ 55.80 ±5.02 60.20 ±5.18治疗前 治疗后*ESVI 30.40 ±3.25 21.80 ±3.08＊＊△△ 28.60 ±4.07 20.30 ±3.04＊＊LVEF(%) 51.60 ±4.13 59.60 ±5.01＊＊△△ 50.10 ±4.08 55.10 ±4.49*WMSI 2.10 ±0.03 1.74 ±0.01＊△△ 2.70 ±0.05 2.26 ±0.04*

由表2可见，2组治疗后EDVI及LVEF与本组治疗前比较均明显升高(P＜0.05，P＜0.01)，ESVI及 WMSI均明显降低(P＜0.01，P＜0.05)，且2组治疗后组间比较差异均有统计学意义(P＜0.01)，治疗组改善优于对照组。

2.4 安全性评价 2组患者生命体征及血、尿、粪常规及肝、肾功能检测均正常，无明显不良反应事件发生。

3 讨论

CHF后心室重构是一种复杂的多因素调节的动态过程，目前认为机械刺激、交感神经系统和肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)激活、内皮素、炎性细胞及氧化应激反应均参与了心室重构。CHF是心血管疾病常见死亡原因之一，心室重构是各种疾病引起CHF的共同病理机制，是心脏基质成分合成或降解代谢失衡的结果。心室重构不仅表现为心肌细胞的凋亡、坏死肥大和延长，同时还表现为心肌间质纤维胶原合成和分解代谢之间动态平衡的破坏［1］。胶原含量的增加是病理状态下的一种代偿反应，以防止心肌细胞过度牵拉，避免心脏破裂，但胶原含量增加势必降低心肌顺应性，影响心脏功能，引起血流动力学改变［5］。在应激下RAAS活性增强，循环血中AngⅡ及ALD水平增高。AngⅡ可刺激心肌间质成纤维细胞增殖，引起心肌肥厚和(或)细胞增多［6］。过量ALD是刺激心肌和血管发生重塑的主要因素，可引起心脏收缩及舒张功能进行性恶化，大动脉顺应性降低，压力反射减弱，心脏组织传导不均匀，还可引起细胞外基质和胶原蛋白增生，导致心肌纤维化，诱导心肌细胞凋亡增加，心室重构，加速心功能不全的发生发展［7-8］。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一组能特异地降解细胞外基质(ECM)的锌离子(Zn2+)依赖性内源性蛋白水解酶家族［9］。现代医学研究表明，心肌ECM的改变在心室重构中起重要作用，而其合成和降解取决于MMPs及其组织抑制因子(TIMPs)的平衡活性［10］。衰竭心肌中MMP-2的表达和活性明显增加，从而降解正常胶原组织，使胶原网络发生重构，最终导致室壁变薄，心室扩张［11］。BNP又称B型利钠肽，合成和分泌主要受心腔壁张力变化的影响，主要反映心室负荷增加程度，其血中浓度能直接反映心功能损伤或衰竭的状态，是有症状或无症状患者心室功能障碍的敏感指标，与充血性心力衰竭的严重程度呈正相关，心功能越差，BNP 越高［12］。EDVI、ESVI是反映左室壁膨展的指标，目前认为与左室重构预后最密切;LVEF可判断断心脏收缩功能的异常改变，反映心脏的整体功能［13-14］;WMSI是反应心脏功能的指标，心室重构早期WMSI较LVEF 敏感［15］。

CHF属于中医学心痹、心悸、怔忡、喘证、痰饮、心水等范畴。中医学认为，CHF病位以心为主，与肾、脾、肺密切相关。病因病机为心阳不振，鼓动无力，影响心血运行，日久则痰生瘀成，痰凝血瘀又可郁遏心阳，病久及肾，肾阳虚衰，膀胱气化不利，水液代谢紊乱，水饮泛滥［16］。为本虚标实之证，本虚是以心肾阳虚为主，标实为水饮痰瘀为主。治宜温阳益气，利水消肿。温阳利水益气方首选辛热之附子以补火温肾，助阳通脉，同时附子走而不守，能下温元阳以散寒，中温脾阳以祛湿，上助心阳以通脉，桂枝可温通血脉，二药相伍，温阳化气利水;猪苓、茯苓健脾渗湿，利水消肿，使湿从小便而利;川芎活血化瘀;黄芪益气养心，补脾益肺;丹参、赤芍药活血通经祛瘀;当归补血活血。综观全方，配伍严谨，五脏兼顾，通补并施，且补而不滞，利而不峻，共奏温肾助阳、化气利水、活血化瘀之效。现代药理研究表明，附子中去甲乌药碱是附子强心的有效成分，对β受体有兴奋作用，能加快心率，加强心肌收缩力，增加冠脉血流量，并使周围血管阻力下降，从而增加心肌收缩力，降低周围血管阻力及心肌耗氧量，改善心肌缺血及缺氧状态［17］。桂枝有利尿、强心、镇痛、镇静作用［17］。猪苓、茯苓具有明显促进肾排除钠、氯、钾等电解质，从而减轻心脏后负荷，且较少引起电解质紊乱的作用［17］。川芎可抑制内皮素及去甲肾上腺素的释放，对抗AngⅡ和血管加压素等神经体液因子的缩血管效应，阻断心力衰竭的发病环节，达到强心作用，同时具有抗自由基和抑制血小板聚集、扩张冠状动脉、改善心肌缺血等作用［17］。黄芪中含有黄芪多糖、黄芪皂甙，可改善心肌代谢，提高心肌耐缺氧能力，有很强的正性肌力作用，可营养心肌，保护心肌细胞，增强心肌收缩力，改善心肌舒张功能，抑制钙离子内流，减少尿钾排出，使心肌内钾保持一定水平，预防心肌坏死和随后修复性纤维化出现［18］。

本研究结果表明，温阳利水益气方可明显改善CHF患者血浆AngⅡ、BNP、ALD及血清MMP-2水平，从而改善心功能，逆转心室重构。

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Observation of a recipe for warming yang and inducing diuresis for benefiting qi on ventricular remodeling after chronic heart failure

DU Lijian，ZHAO Rong，HAN Yi，et al.Emergency Department，Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hebei，Shijiazhuang050051

ObjectiveTo investigate the effect of a recipe for warming yang and inducing diuresis for benefiting qi on ventricular remodeling after chronic heart failure(CHF).Methods210 cases of CHF were randomly divided into two groups.103 cases in control group were treated by conventional therapy.107 patients in treatment group were treated by combination of a recipe for warming yang and inducing diuresis for benefiting qi and conventional therapy.The therapeutic course was six weeks in two groups.After a course AngⅡ，BNP，ALD，MMP-2，EDVI，ESVI，LVEF and WMSI were measured before and after treatment.Statistics of clinical efficacy and drug safety assessment were finished.ResultsThe total effective rate in treatment group(98.1%)was superior to that in control group(91.3%，P＜0.05).AngⅡ，BNP，ALD and MMP-2 after treatment were significantly decreased as compared with those before treatment in two groups(P＜0.05，P＜0.01).The decrease of AngⅡ，BNP，ALD and MMP-2 in treatment group was more than those in control group after treatment(P＜0.01，P＜0.05).EDVI and LVEF after treatment were increased in comparison with those before treatment in two groups(P＜0.05，P＜0.01).ESVI and WMSI were obviously decreased(P＜0.01，P＜0.05).There was significant difference between two groups(P＜0.01).ConclusionA recipe for warming yang and inducing diuresis for benefiting qi can improve the levels of plasma AngⅡ，BNP，ALD and serum MMP-2 in patients with CHF，improve cardiac function and reverse ventricular remodeling after CHF.

Cardiac failure;Chronic disease;Ventricular remodeling;Angiotensin;Matrix metalloproteinase-2;Aldosterone;Warming yang for benefiting qi;Chinese medication

R541.610.531;R540.45

A

1002-2619(2011)12-1780-04

△通讯作者:河北省石家庄市中医院急诊科ICU，河北 石家庄050051

1 河北省石家庄市长安区跃进街道办事处社区卫生服务中心，河北 石家庄 050031

2 中国人民解放军石家庄陆军指挥学院医务室，河北 石家庄050084

杜立建(1974—)，女，主治医师，硕士。从事急诊科临床工作。

2011-03-03)