米尔贝肟片对犬血液学指标的影响

张耀腾,于晓蕾,曲明丽,向文胜,陈国庆,李 睿,李继昌

(1.东北农业大学动物医学学院,黑龙江哈尔滨150030;2.浙江海正药业股份有限公司,浙江台州318000)

米尔贝肟(milbemycin oxime)属于大环内酯类,是米尔贝霉素A3和A4的肟衍生物,其中A4≥80%。自日本三共株式会社于1967年发现,经过近20年的改良,于1986年正式以商品名米尔贝霉素A在日本上市以来,成为当时惟一以单一成分可以同时防治犬心丝虫及肠道寄生虫的产品。美国于20世纪90年代初批准该药上市,2003年又批准该药与氯芬奴隆的复方药品上市[1],1997年我国台湾地区推出台湾诺华有限公司生产的倍脉心(成分为米尔贝肟),作为犬猫预防心丝虫与治疗肠道寄生虫的内服药,是米尔贝肟首次在中国应用[2]。米尔贝肟进入寄生虫体内会强化γ-氨基丁酸(GABA)的结合力,使氯离子持续进入细胞膜内,使膜电位持续处于超极化状态而中断神经冲动的传导,使寄生虫瘫痪麻痹而死亡[3-4],通常用来防治犬猫大部分常见的寄生虫病。由于米尔贝肟对体内外寄生虫均有很好的驱杀作用,且对伊维菌素类药物敏感的犬毒性较小,其应用和研究越来越受到重视。为了评价米尔贝肟片的安全性,本文对犬食喂相当于临床推荐剂量的1、3、5、10倍药物后,对其血常规及肝肾功能指标等进行了测定试验。

1 材料与方法

1.1 试验动物 24只本地健康杂种犬,体重5～10 kg,购于黑龙江省哈尔滨市市郊。观察其健康状况(精神状态,饮食等),并测体温、心跳和呼吸数(正常范围:体温37.5℃～39℃;心跳70～120次/min;呼吸10～30次/min),将确定健康的犬在试验条件下喂养一周,然后进行试验。

1.2 药品与仪器 米尔贝肟片(2.5 mg/片),由浙江海正药业股份有限公司提供。BC-2800型全自动三分群血液细胞分析仪(迈瑞生物医疗电子股份有限公司),D240V型全自动血液生化分析仪(南京神州英诺华医疗科技有限公司),DK-600B型电热恒温水槽(上海森信实验仪器有限公司),TDL-40B型高速离心机,上海安亭科学仪器厂生产。

1.3 试验方法 试验犬称重后,随机分成0.5、1.5、2.5、5.0 mg/kg 4个剂量组(分别为临床推荐剂量的1、3、5、10 倍),每组 6只,雌雄各半。于给药前(0 d,作为健康对照)及给药后的1、3、7、14 d用无抗凝真空采血管取静脉血3 mL,放37℃水浴中0.5 h,3 000 r/min离心10 min,取血清做血液生化分析。测定肝功能指标:谷草转氨酶(GOT)、胆碱酯酶(CHE)、总蛋白(TP)、直接胆红素(D.BIL)、总胆红素(T.BIL)、白蛋白(ALB)、谷丙转氨酶(GPT)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT);肾功能指标:尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、尿酸(UA)。另同时取全血(肝素钠抗凝)做血常规分析,测白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血小板计数(PLT)、红细胞压积(HCT)、红细胞平均容积(MCV)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)、血红蛋白(HGB)等指标。

在给药后6 h内检查犬的心跳、呼吸、体温是否异常,每天观察犬的精神状态及饮食状况,并记录0、1、3、7、14 d时的体温 ,于试验结束时称重。

2 结果

2.1 一般指标 以0.5、1.5、2.5、5.0 mg/kg的剂量给药后,犬只没有出现心跳、呼吸、精神状态、饮食等方面的异常,体重无异常变化,体温也在正常范围内,且各个剂量组在用药后1、3、7、14 d与用药前相比无显著差异(P＞0.05)。

2.2 血常规指标分析 各剂量组血常规所有指标在用药后的1、3、7、14 d,与用药前(对照组)相比差异不显著(P＞0.05),各剂量组之间差异也不显著(P＞0.05),说明米尔贝肟片在0.5～5.0 mg/kg剂量范围对血液常规指标没有明显的影响。部分结果见表1。

2.3 血清生化指标分析 各剂量组血清生化所有指标在用药后的 1、3、7、14 d,与用药前(对照组)相比差异不显著(P＞0.05),各剂量组之间差异也不显著(P＞0.05),说明米尔贝肟片在0.5～5.0 mg/kg剂量范围内对肝肾功能指标没有明显的影响。部分结果见表2和表3。

3 讨论

米尔贝肟能有效预防犬心恶丝虫,治疗犬蛔虫,钩虫,鞭虫,螨虫等病,是一种很好的宠物用抗体内外寄生虫药物。据报道[5]它与结构和性质十分相像的伊维菌素相比,更为安全,副作用更少,甚至对伊维菌素敏感的品种对其副作用也很少见。国外文献报道,已经在超过75种犬上证实了米尔贝肟的安全性,包括柯利犬,妊娠犬,繁殖期公犬、母犬以及2周龄以上的幼犬。成年犬内服 LD50大于 200 mg/kg[6]。但国内还没有相关文献进行报道。

本结果表明,米尔贝肟对血常规指标无影响,提示该药不会引起贫血及影响红细胞的免疫和防御功能等。肝脏和肾脏是动物体内最重要的药物代谢和排泄器官,而一些血清生化指标的变化可直接反映肝肾功能是否正常。如GPT、GOT、CHE可反映肝细胞有无受损及严重程度;TP、ALB可反映肝细胞蛋白合成代谢功能;T.BIL、D.BIL可反映肝脏排泄、分泌及解毒功能;ALP、GGT是诊断胆汁淤积指示酶(包括同工酶)有帮助的酶指标;CRE、BUN是肾小球滤过功能的诊断和过筛指标;UA是反映肾小管排泌功能的指标。从试验结果看,各剂量组在用药后的1、3、7、14 d,这些指标均在正常范围内,且与用药前相比在统计学上无显著差异,且各剂量组之间也无显著差异。说明米尔贝肟片剂对肝肾功能指标无明显影响,此与国外研究结果相一致。

表1 不同药物剂量组犬血常规主要指标的变化(±SD)

表1 不同药物剂量组犬血常规主要指标的变化(±SD)

注:给药后与给药前相比差异不显著(P＞0.05);剂量之间差异不显著(P＞0.05);相互之间差异不显著(P＞0.05)。下表同

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表2 不同药物剂量组犬血清肝功能主要指标的变化(±SD)

表2 不同药物剂量组犬血清肝功能主要指标的变化(±SD)

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综上所述,米尔贝肟在最大推荐剂量10倍(5 mg/kg)下对血常规、肝肾功能及体温、体重无明显影响,且也无临床异常。加上国外T ranquilli等[8]的研究,当以5.0 mg/kg体重高剂量给最敏感的柯利犬来评价米尔贝肟的安全性时,有40%的犬只出现轻微的精神沉郁,24 h后恢复正常,说明米尔贝肟对犬的安全范围很大。

表3 不同药物剂量组犬血清肾功能指标的变化(±SD)

表3 不同药物剂量组犬血清肾功能指标的变化(±SD)

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[1]王建华.新型宠物用抗寄生虫药:米尔贝肟[N].中国畜牧兽医报,2008-10-22-011.

[2]徐倩倩,李继昌.米尔贝肟的研究进展[J].中国兽药杂志,2009,43(7):33-36.

[3]Brownlee D J A.Actions of the anthelmintic ivermectin on the phary ngeal muscle of the parasitic nematode[J].Ascaris suum Parasitology,1997,115:553-561.

[4]Feng X P.Study of the nematode putative GABA type-A receptor subunits:evidence for modulation by ivermectin[J].Neurochem,2002,83:870-878.

[5]Rudayna G hubash.Parasitic Miticial T herapy[J].Clinical T heniques in Small Animal Practice,2006,21:135-144.

[6]T albot R B.Veterinary Pharmaceuticals and Biologicals[M].7th ed.Lenex a,Kansas:Veterinary Medicine Publishing,1990:441-442.

[7]Kilgore W R,Spensley M S,Sun F S,et al.Therapeutic ef?cacy of tulathromycin,a novel triamilide antimicrobial,against bovine respiratory disease in feeder calves[J].Veterinary T herapeutics,2005,6:143-153.

[8]T ranquilli W J,Paul A J,Todd K S.Assessment of toxicosis induced by high-dose administration of milbemycin oxime in collies[J].Am J Vet Res,1991,52(7):1170-1172.