齐拉西酮与利培酮治疗女性精神分裂症的对照研究

张桂华，赵祖安，李淑香，丁 琳，白玉红

北京民康医院，北京 102206

目前非典型抗精神病药物因其良好的疗效和安全性广泛应用于临床。但有研究表明，非典型抗精神病药物的药代动力学和不良反应均有性别差异，其导致女性代谢综合征、催乳素水平增高和锥体外系症状等不良反应的发生率均较男性为高[1]。新型抗精神病药物齐拉西酮具有更高的安全性，不增加患者的体重，没有代谢异常的风险，也不增加患者的血清泌乳素水平[2]。为了进一步验证其对女性精神分裂症患者的疗效及安全性，本研究以临床广泛应用的利培酮为对照进行临床观察。现报道如下：

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2007年3月～2010年6月在我院精神科就诊的门诊及住院患者，均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）精神分裂症的诊断标准[3]。患者年龄18～50岁，均为女性，阳性与阴性症状量表（PANSS）[4]评分总分≥60分。排除妊娠、哺乳期及严重躯体疾病、严重自杀观念、精神活性物质依赖者。共入组72例，按照入组顺序用随机数字表法分为齐拉西酮组和利培酮组，每组各36例。齐拉西酮组年龄 18～48（36±6）岁，疗程 3～25（8±6）年，平均受教育年限 12～22（9.6±3.2）年；利培酮组年龄 21～50（35±5）岁，病程2～27（7±5）年，平均受教育年限 12～20（8.9±2.8）年。 两组间以上各项差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究获北京民康医院伦理委员会审核批准，患者或其监护人签署知情同意书。

1.2 方法

本研究为随机前瞻性自身及病例对照研究。

1.2.1 给药方法 原用抗精神病药物暂停，2周后入组。齐拉西酮（商品名：力复君安，重庆圣华曦药业有限公司生产，批准文号 H20052623，20 mg/片）起始剂量 20 mg/d，每日2次，餐时口服，7～10 d 加至 120～160 （131.6±10.3）mg/d；利培酮（商品名：维思通，西安杨森制药有限公司生产，批准文号H20010309，1 mg/片）起始剂量 1 mg/d，7～10 d 加至 4～8（5.9±1.3）mg/d，疗程12周。除苯二氮 艹卓 类、抗胆碱能药物及普萘洛尔外，研究期间不得合并其他抗精神病药及可能使QT间期延长的药物。

1.2.2 疗效及不良反应评定 在治疗前及治疗第2、4、8、12周末分别评定阳性与阴性症状量表（PANSS），组成：阳性量表7项（P1～P7）、阴性量表 7 项（N1～N7）和一般精神病理量表 16项（G1～G16），共 30项，每个分量表均为 1～7分评分标准。同时评定治疗中需处理的不良反应量表（TESS）[5]，由2名经过培训的主治医师独立评定（Kappa值=0.81），并记录治疗中的不良事件。疗效按临床4级判定，以PANSS减分率为依据，PANSS减分率≥75%为痊愈，≥50%而＜75%为显著进步，≥25%而＜50%为好转，＜25%为无效。总有效=痊愈＋显著进步＋好转。

1.2.3 常规检查 包括生命体征、体重、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血脂、血糖、电解质、催乳素、心电图，于治疗前及治疗第 2、4、8、12 周末进行疗效评定。

1.3 统计学处理

所有数据整理后采用SPSS 12.0统计学软件进行数据处理与分析。数据以均数±标准差（x±s）表示。计量资料采用配对t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 齐拉西酮组和利培酮组PANSS评分比较

见表1。由表1可见，两组治疗后各时点的PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及一般精神病理症状分均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。但在同一时点上两组间PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及一般精神病理症状分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组不同时点PANSS评分比较（x±s，分）Tab.1 Comparison scores of PANSS between two groups at different time points(x±s,score)

2.2 齐拉西酮组与利培酮组的临床疗效比较

治疗第12周末，齐拉西酮组36例中痊愈8例，显效10例，好转 10 例，显效率为 50.0%（18/36），有效率为 77.8%（28/36）。利培酮组36例中痊愈8例，显效9例，好转10例，显效率为47.2%（17/36），有效率为 75.0%（27/36），两组显效率、有效率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 齐拉西酮组和利培酮组安全性比较

不良反应的发生率齐拉西酮组为47.2%（17/36），利培酮组为 52.8%（19/36），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），且在观察期内部分自行缓解，部分经相应处理后明显减轻或消失，部分可以耐受，无一例因副作用而中断治疗。两组不良反应比较见表2。

由表2可知，齐拉西酮组口干、失眠、便秘、恶心、头痛的发生率高于利培酮组，差异有统计学意义（P＜0.05），利培酮组震颤、静坐不能、体重增加、异常泌乳和（或）闭经、血脂增高的发生率高于齐拉西酮组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组不良反应比较[n（%）]Tab.2 Comparison of adverse reaction in the two groups[n(%)]

3 讨论

精神分裂症是病因未明、高致残率的严重精神疾病，目前主要的干预手段为抗精神病药物长期维持治疗[6]。只有安全有效的抗精神病药物才能提高患者的服药依从性，实现全病程治疗。

在我国齐拉西酮是继氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑后第6个上市的非典型抗精神病药。它能阻断D2受体、激动5-HT1A受体和阻断5-HT回收，对激越有效。阻断边缘系统D2受体，能控制阳性症状。阻断5-HT2A与D2受体的比值高达11，能改善阴性症状。强效激动5-HT1A受体，中效阻断NE回收，进而激动α2、β2受体，故能有效改善认知功能。强效激动5-HT1A受体，高度阻断5-HT1D和5-HT2C受体，能有效抗抑郁和焦虑[7]。国内外研究证实，齐拉西酮能有效治疗精神分裂症的各种症状[8-10]，有资料显示齐拉西酮治疗精神分裂症的疗效与传统抗精神病药相当[11-12]。

本文结果显示，齐拉西酮能有效改善精神分裂症的阳性症状、阴性症状及一般精神病理症状，治疗第12周末的总有效率达77.8%，PANSS总分及各分量表分均从第2周末起较治疗前显著下降，且随治疗时间延长，疗效进一步显现，与利培酮疗效相当，差异无统计学意义，与既往研究一致[13]。

与药物相关不良反应发生率齐拉西酮组为47.2%，利培酮组为52.8%，两组之间比较差异无统计学意义。齐拉西酮组口干、失眠、便秘、恶心、头痛的发生率高于利培酮组，但反应轻微，多可自行缓解或经处理而减轻或消失。齐拉西酮组震颤、静坐不能、体质量增加、血脂增高、异常泌乳和/或闭经、泌乳素增高的发生率低于利培酮组，与既往文献报道一致[2,7,9]。

本研究显示齐拉西酮组的失眠发生率明显高于利培酮组，且其镇静作用较弱，故在治疗初期合并苯二氮卓类药物的比例高于利培酮组，在短期治疗中处于劣势。但在长期治疗中，避免了过度镇静引发的睡眠增多、生活懒散、体重增加，意外事件发生率增加，认知功能损害等的发生，适合长期维持治疗使用。

本研究心电图监测发现1例QT间期逐渐延长绝对值增加较治疗前超过60 mms的患者，但随着治疗时间延长QT间期又逐渐缩短至治疗前的水平，其余病例QT间期在正常范围内。早期人们对齐拉西酮可能引起QT间期延长的问题较为关注，但长期的临床应用中并没有相关事件的发生。在大多数情况下，齐拉西酮是比较安全的药物，无需心电图监测[14]。本研究中要求齐拉西酮与食物同服是因为较空腹服用生利用度明显提高[15]，临床应用时值得注意。

综上所述，齐拉西酮治疗精神分裂症疗效较好，副作用轻微。由于其无代谢方面的副作用，几乎不增加或降低患者催乳素水平，从而避免了一系列不良后果的发生，尤其适用于年轻的女性精神分裂症患者。但本研究存在一定的局限性，如样本量较小，来源单一，非双盲设计，可能造成本研究结果偏倚，有待进一步改进。

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