替比夫定治疗肝炎后肝硬化失代偿期疗效探讨

谭婷姣 贺志遥

慢性乙型肝炎后肝硬化是由于乙肝病毒长期破坏肝细胞，引起细胞炎症坏死、纤维组织增生、假小叶形成等导致肝硬化发生，随着肝功能破坏，出现失代偿及各种并发症[1]。随着核苷(酸)类抗病毒药物的应用越来越广泛，乙型肝炎后肝硬化（liver cirrhosis，LC）生存率得到了显著提高[2]。有关替比夫定（Telbivudine，LdT）是2007年新上市的核苷(酸)类抗病毒药物，对乙型肝炎后肝硬化尤其是失代偿期肝硬化患者的疗效在肝功能改善、病毒抑制，疾病缓解等方面的相关资料并不多。本研究观察了替比夫定治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2008年2月～2010年2月期间在我院住院的80例乙型肝炎后肝硬化失代偿期患者，诊断标准参考2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》[3]。排除标准：1年内均未用过抗病毒药物，总胆红素＞171umol/L，上消化道出血、原发性肝癌、Ⅱ度以上肝性脑病、肝肾综合征、大量腹水、重叠感染等其他肝炎病毒者。80例患者中包括男性53例，女性27例，年龄跨度27～67岁，平均41.8岁，病程8～19年，平均11.3年。采用随机分组的方法将80例患者随机分为治疗组（40例）和对照组（40例）。所有患者HBVDNA、HBsAg、HBeAg、抗-HBc均阳性。两组患者性别、年龄、病程、肝功能、HBVDNA水平比较差异无统计学意义。

1.2 给药方法

对照组给予复方甘草酸苷针、促肝细胞生长素、还原型谷胱甘肽等护肝治疗，以及补充血浆、白蛋白等综合性治疗。治疗组在保肝、护肝的基础上加用替比夫定(北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028)，600mg/d，口服，共治疗48周。所有患者在24周时评价替比夫定有无产生耐药性，若24周时HBV DNA＞1.0×103拷贝/mL者加用或换用另一种无交叉耐药的核苷类似药物。疗程结束时，对HBVDNA阴性(≤1.0×103拷贝/mL)的患者继续使用替比夫定治疗。

1.3 评价指标

治疗24周后检查下列指标：(1)肝功能：血清丙氨酸转氨酶（ALT）、谷氨酸转氨酶（AST）、总胆红素(TBil)等。(2)HBeAg转阴率，HBeAg血清学转换率。(3)HBV DNA载量。(4)Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分。(5)药物不良反应。

1.4 统计学方法

所有统计分析均使用SPSS13.0软件，计量资料以均数±标准差表示，使用t检验（正态分布资料）或秩和检验（偏态分布资料），以P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能变化情况对比（表1）

表1 两组患者治疗24周后肝功能变化情况对比(±s)

表1 两组患者治疗24周后肝功能变化情况对比(±s)

组别 例数 ALT(U/L) AST(U/L) TBil(μmol/L)HBVDNA(Log10copies/m1)对照组 40 61.2±15.7 66.2±19.8 40.3±11.8 9.85±1.86治疗组 40 31.5±13.1 35.9±15.8 22.3±13.8 4.25±0.79 P值 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

治疗组24周时ALT、AST、Tbil以及HBV DNA数值较对照组比较均有统计学意义。

2.2 不良反应及YMDD变异情况

治疗过程中，未发现明显的不良反应。替比夫定组在治疗48周时，有2例出现YMDD变异，加用阿德福韦酯（10mg/d）治疗。

3 讨论

我国2005年《慢性乙型肝炎防治指南》提出，不论病毒指数是否大于104copies/ml，只要是HBV-DNA检测阳性，所有失代偿期肝硬化均应进行抗病毒治疗。乙肝肝硬化最终的治疗目标是减少肝癌发生，改善及稳定失代偿期肝硬化患者肝功能，减少并发症的发生，从而改变患者生存质量，延长患者生存率[4]。

LdT是左旋类核苷类似物，其抗病毒活性强，且起效较快，服用1年，HBeAg的转阴率达到60%左右，比恩替卡韦、拉米夫定和阿德福韦都要高[5]。本研究选择了乙型肝炎后失代偿期肝硬化患者，在应用Ldt后的24周时间点观察了LdT的疗效反应，结果表明LdT可以很好的降低HBV-DNA载量，与对照组比较差异有显著统计学意义。乙肝患者体内的病毒复制一旦被有效抑制，减少因HBV产生的对肝细胞的免疫攻击，则可以降低乙肝病毒所致肝脏炎症活动，从而很好的延长患者的生存期，增加生存率。本研究表明应用Ldt后治疗组肝功能指标较对照组有统计学意义，说明长期病毒抑制在低水平可以降低或延缓肝病进展。

虽然LdT抑制乙肝病毒起效快，强度大，但其也有明显缺点，即病毒耐药变异发生率较高。有文献提出[6]，用LdT治疗HBVe抗原阳性患者2年，病毒耐药变异率为21.6%，治疗HBVe抗原阴性者2年，变异率为8.6%。对于在治疗和变异之间如何选择药物的问题上，一般认为应用Ldt前3个月最重要，如果前3个月治疗效果欠佳，病毒含量未明显下降，则患者体内的病毒经过药物的压力选择后出现变异的可能性大大增加，耐药率就明显提高，所以如果前3个月效果不佳，应及时换药。贾继东等[7]通过LdT或拉米夫定治疗24周时对HBV的抑制程度，与1年疗效的相关性研究，提示LdT或拉米夫定治疗24周时，PCR检测不到HBV DNA，52周可达到较佳疗效；24周病毒水平下降不理想提示发生耐药的可能性增加。由于病例数少及时间短，本研究未监测LdT耐药位点，是本文的不足之处，有待进一步扩大病例研究。

[1]林万宝,陈海燕.阿德福韦酯治疗失代偿期慢性乙型肝炎后肝硬化的临床观察[J].当代医学,2009,15(24):147.

[2]贾继东,侯金林,尹有宽,等.LdT或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效预测探讨[J].中华肝脏病杂志,2007,15（5）:342-345.

[3]中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志,2000,19（1）:56-62.

[4]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志,2005,13(12):881.

[5]梁月兰,黄春新.治疗慢性乙肝新药一素比伏(LdT片)[J].中南药学,2007,3:285-287.

[6]耿楠,陈杰,陈新月.LdT抗乙型肝炎病毒治疗的研究进展[J].国际流行病学传染病学杂志,2007,5（3）:189-190.

[7]贾继东,韩涛,李莹.LdT治疗乙型肝炎肝硬化48周疗效观察[J].武警医学院学报,2008,17(4):307.