重组人血管内皮抑素联合FOLFOX4方案治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的临床观察

王妹兴,蔡 ,樊宏斌,戴月娣,陶 莉,左 丽

(复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤内科,上海,200240)

近年来,随着人们生活方式的变化,胃肠道恶性肿瘤的发病率呈逐年递增的趋势。而对晚期胃肠道恶性肿瘤,往往以姑息治疗为主。虽然FOLFOX系列方案作为一线方案已经在晚期胃肠道恶性肿瘤的治疗中明显延长了患者的 TTP(疾病进展时间,胃肠癌分别为6.0个月[1]和8.9个月[2],目前FOLFOX在胃癌中的优势主要体现在年龄大于65岁患者),但患者的生存受益仍然有限。因此,探索针对胃肠道恶性肿瘤的疗效更佳的方案是临床工作者面临的难题。重组人血管内皮抑素注射液(YH-16,恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑素。实验研究表明,恩度能够特异性地强烈抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤生长[3-4]。Ⅰ、Ⅱ期临床研究结果证实该药单药应用有效且安全性好,Ⅲ期临床研究中恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)能明显提高患者肿瘤缓解率及1年生存率且未明显增加化疗的不良反应[5-7]。恩度联合化疗在消化道恶性肿瘤的治疗目前还在探索中。作者进行了恩度联合FOLFOX4方案治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的临床实验,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年1月～2010年5月期间本院收治40例胃肠道恶性肿瘤患者,其中34例可行临床评价(表1)。全部患者经病理学和/或细胞学诊断为Ⅳ期胃肠道恶性肿瘤。KPS评分≥70分;有可测量的病灶;预计生存期>3月;血象、肝肾功能、心电图正常。

表1 34例胃肠道肿瘤患者临床特点

1.2 治疗方法

全组病例均采用恩度加FOLFOX4方案化疗药物联合治疗,L-OHP(L-OHP):85 mg/m2,静脉滴入2 h,第1天;LV(亚叶酸钙):100 mg/m2,静脉滴入2 h,第1、2天;5-FU(5-氟脲嘧啶):400 mg/m2,静脉推注,第 1、2 天,后 600 mg/m2持续静脉滴入22 h,第 1、2天;YH-16(江苏先声药业生产,批号:S20050088):7.5 mg/m2静脉滴入3～4 h,第 1～7天,14 d为1个周期,重复使用2个周期28 d为1个疗程。1个疗程可评价毒副反应,2个疗程后评价疗效。化疗前常规使用5-HT3受体拮抗剂格拉司琼止吐治疗。

1.3 观察指标

化疗疗效评价按WHO通用疗效评价标准评价。完全缓解(CR):可见病灶完全消失,维持4周;部分缓解(PR):肿块两个最大垂直直径的乘积缩小≥50%及以上,时间不少于4周;无变化(NC):肿块缩小不及50%,或增大未超过25%;进展(PD):肿块2个最大垂直直径的乘积增大超过25%或出现新病灶。每例患者治疗2个疗程后行CT检查评价疗效,获CR或PR患者4周后确认。有效率(RR)=(CR+PR)/总例数 ×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.4 毒副反应

毒副反应评价按2000年WHO标准评价,分为0～Ⅳ级。神经系统毒副作用按L-OHP专用分级标准评定:0级为无毒副作用;1级为短暂感觉、感觉麻木;2级为2个治疗周期之间持续存在的感觉异常、感觉麻木;3级为感觉异常、感觉麻木引起功能障碍。每周至少查血常规一次,每周期前检查肝、肾功能及心电图,所有资料详细记入病史。完成1疗程即可评价毒副反应。

2 结 果

2.1 治疗效果

40例晚期胃肠道肿瘤患者共完成治疗155疗程,每例2～6疗程,平均3.9个疗程。其中6例(其中胃癌2例,肠癌4例)患者因经济原因及依从性差等原因,未完成2个疗程化疗而无法评价疗效。

RR为26.5%,DCR为61.8%。全组病例随访至2010年5月1日,总体 TTP为7.2个月,晚期胃癌TTP为7.1个月,晚期大肠癌TTP为7.4个月,2者无显著差异(P>0.05)。总MST(中位生存期)为9.3个月,晚期胃癌MST为8个月,晚期大肠癌MST为10个月,二者无显著差异(P>0.05)。转移部位主要分布于肝、腹腔淋巴结、肺、盆腔、锁骨上淋巴结等(表 1)。34例可以评价疗效患者的临床疗效如表2所示。

表2 34例可评价疗效患者临床效果

在所有CR及PR病例中,病灶显著缩小部位主要分布于肝脏和腹腔淋巴结。17例曾单用过化疗,主要为 FOLFIRI、FOLFOX4、XELOX 方案。在17例曾单用化疗进展后的患者中有10例加用恩度后疾病得到控制。17例未用过化疗的患者中采用恩度联合FOLFOX4方案治疗后有10例疾病得到控制,研究发现既往是否化疗对治疗疗效未见显著影响。

2.2 毒副反应

40例患者的毒性反应主要为消化道反应、周围神经毒性、骨髓抑制,无4级毒副反应发生。消化道反应多为1～2级,仅2例出现严重恶心、呕吐(5.0%)。骨髓抑制反应主要表现为白细胞及中性粒细胞减少,以1～2级为主,3级及以上较少,无粒细胞缺乏相关性发热发生,应用粒细胞刺激因子治疗后全部患者均能完成2个周期化疗。周围神经毒性发生率为(37.5%),表现为外周神经异常,指(跖)端或周围感觉迟钝和感觉异常,以手指最为常见,遇冷诱发或加重,均为1～2级,考虑与FOLFOX4方案化疗相关。3例患者用药期间出现轻度心悸症状,未予特殊处理症状自行缓解,心电图提示为窦性心动过速,不影响继续用药,考虑与恩度有关。全组无心律失常及出血发生。见表3。

表3 恩度联合FOLFOX4方案治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的毒副反应情况

3 讨 论

晚期胃肠道肿瘤患者的治疗采用以化疗为主的综合性治疗,但其效果并不理想,经化疗后晚期结直肠癌5年OSR(总生存率)5%～8%,而晚期胃癌5年OSR不足5%。目前晚期胃肠道肿瘤的化疗方案大多以5-Fu及其衍生物为基础加上其他化疗药,如果条件允许还可以联合靶向治疗药物。尤其在肠癌中,应用单克隆抗体与化疗联合方案可以使MST(中位生存期)从单纯应用化疗的20个月延长到24个月左右[6]。但在胃癌中,一线化疗及靶向治疗的标准尚无定论。

FOLFOX方案在晚期结直肠癌的治疗效果已经得到肯定。de Gramont、Grothey等[8-10]比较L-OHP联合5-Fu/CF与5-Fu/CF方案相比,能够增加有效率,延长疾病进展时间。2004年[11]公布和2008年[12]更新的美国N9741临床试验结果均显示与IFL相比,FOLFOX4无论在缓解率,还是TTP和5年生存率方面都有优势。该试验同时证实FOLFOX4方案除了周围神经毒性高于IFL方案外,其他化疗相关毒性均较低。

已有多项Ⅱ期临床研究[12-13]显示晚期胃癌FOLFOX4/FOLFOX6方案一线治疗有效率在47%～50%左右,疾病进展时间5～7个月,中位生存期8～11个月。2008年一项关于L-OHP联合5-Fu/CF方案在晚期胃癌中化疗的Ⅲ期临床研究[13]比较L-OHP联合5-Fu/CF和DDP联合5-Fu/CF方案的疗效,全部样本(220例)统计学分析发现两组PFS有统计学差异的趋势(5.8个月与3.9个月,P=0.077),总生存期无显著性差别(10.7个月与8.8个月)。但亚组分层分析显示大于65岁患者(共94例)应用LOHP联合5-Fu/CF方案在缓解率(41.3%、16.7%,P=0.012)、无病进展期(6.0个月、3.1个月,P=0.029)都优于DDP联合5-Fu/CF组,但中位生存时间(13.9个月、7.2个月)无统计学差异。以上试验证实了L-OHP联合5-Fu/CF在晚期胃癌化疗中的疗效,但缺少进一步和传统公认标准方案ECF比较的大型Ⅲ期临床试验。

目前单纯化疗的研究已经相对成熟,在短时期内较大幅度提高化疗的疗效较为困难。但近几十年的生物靶向治疗领域的研究及成功给提高内科治疗疗效提供了希望,而其中很重要的一个方面就是对于抑制肿瘤新生血管的研究[14-15]。Herbert Hurwitz等[16]报告了一项Bevacizuma b(贝伐单抗)治疗晚期大肠癌Ⅲ期临床研究,该试验比较了IFL联合Bevacizumab和IFL+安慰剂的疗效,结果显示两组缓解率分别为45%、35%(P=0.002 9),缓解持续时间分别为10.4个月、7.1个月(P=0.001 4),中位生存时间为20.3个月、15.6个月(P=0.000 03),疾病进展时间10.6个月、6.24个月(P=0.000 01)。可见 Bevacizumab与IFL联合治疗晚期大肠癌可以显著增加疗效。该试验首次证明了抗血管新生药物可以取得改善癌症患者生存期。研究表明Bevacizumab通过结合血管内皮生长因子(VEGF)并抑制其与内皮细胞表面的受体结合而抑制肿瘤新生血管生成,而我国自行研制的血管内皮抑制素恩度,则是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成,阻断肿瘤细胞的营养供给,达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。2005年一项由我国孙燕院士牵头开展的长春瑞滨、顺铂联合恩度治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期多中心临床试验[5]结果证实恩度可以显著提高化疗疗效。

鉴于血管形成是所有恶性肿瘤发生发展过程中的必由之路和形态学基础,同时受恩度联合化疗治疗晚期NSCLC以及贝伐单抗在晚期肠癌治疗中获得成功的启发,作者尝试恩度联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌、大肠癌,旨在探索恩度在晚期胃癌和大肠癌临床应用中的有效性和安全性。目前已经有一些临床观察初步提示该方案可能在晚期胃癌和大肠癌中有较好的RR和DCR。潘海霞等[17]应用恩度联合FOLFOX4治疗18例晚期大肠癌 RR 61.1%,DCR 77.8%。陈映霞等[18]应用该方案治疗9例晚期胃癌RR 37.5%,DCR 87.5%,T TP 2～14个月。2个临床观察均未发现恩度增加化疗的毒副反应[17-18]。

作者应用恩度联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌、大肠癌的结果显示在34例可以评价疗效的患者中,胃癌可评价病例 15例,RR 13.3%,DCR53.3%。肠癌可评价病例19例RR36.8%,DCR 68.4%。以上结果显示应用恩度联合FOLFOX 4方案治疗晚期胃、肠癌 ,总RR约26.5%,DCR达到61.8%。同时该研究显示大肠癌组患者无论RR还是DCR都优于胃癌组,MST及mTTP虽然大肠癌组高于胃癌组,但比较未见显著差异(P>0.05)。

该结果的RR及DCR低于其他Ⅱ期临床观察[17-18]结果,TTP接近于文献报道。这可能由于目前所行的各项临床观察研究均病例数较少,患者基线情况差异较大(如入组时多线应用化疗、一般情况及肿瘤进展程度不同),尚不能体现该研究的统计学意义,但还是提示恩度联合FOLFOX4方案能够提高将晚期肿瘤控制于非进展状态而实现带瘤生存的概率。

本组病例中胃癌患者PR(2例)转移病灶位于肝脏,肠癌患者CR(1例)转移病灶位于肝脏及PR(6例)转移病灶位于肝脏及腹腔淋巴结,故病例中所有CR(1例)及PR(8例)病例中,以肝脏和腹腔淋巴结转移病灶缩小较显著,表明恩度联合FOLFOX4方案对肝脏和腹腔淋巴结转移病灶效果较好。

本组病例中的34例可评价患者中,17例曾单用化疗进展后的患者中有10例加用恩度治疗后疾病得到控制,17例未用过化疗的患者中采用恩度联合FOLFOX4方案治疗后有10例疾病得到控制,这些表明既往是否用过化疗都可能从恩度联合FOLFOX4方案中获益。

全组40例患者无4级毒性反应发生,3级毒性反应仅有5例次,包括白细胞减少1例(2.5%),血红蛋白减少2例(5.0%),恶心呕吐2例(5.0%),通过观察我们认为主要与化疗药物及本身疾病(胃癌)有关,而与恩度关系不大。全组患者3例治疗期间出现心悸不适,心电图表现为窦性心动过速,5例血压轻度升高,停药后能恢复正常,可能是恩度对心脏冠脉血管内皮细胞的影响,从而影响心脏血液供应。故认为既往有心脏病史或高血压未控制的患者慎用恩度,建议使用恩度前常规心超、心电图检查。

该临床观察初步提示恩度联合FOLFOX4方案治疗晚期消化道肿瘤DCR较好,尤其以大肠癌效果明显,且不良反应轻、耐受性良好,是一种安全而有效的治疗方案,希望能有进一步Ⅲ期临床试验验证。

[1]Al-Batran S E,Hartmann J T,Probst S,et al.PhaseⅢtrial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil,leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin:a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie[J].J Clin Oncol,2008,26(9):1435.

[2]Sanoff H K,Sargent D J,Campbell M E,et al.Five-year data and prognostic factoranalysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer:N9741[J].J Clin Oncol,2008,26(35):5721.

[3]顾 颖,卢慧宇,江爱桂,等.重组人血管内皮抑制素联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌临床研究[J].实用临床医药杂志,2010,14(5):86.

[4]李青峰,赵前锋,张 娟,等.NP方案联合恩度治疗复治晚期NSCLC的近期疗效与CEA水平[J].海南医学院学报,2010,16(1):57.

[5]杨 林,王金万,汤仲明,等.重组人血管内皮抑制素Ⅰ期临床研究[J].中国新药杂志,2004,13(6):548.

[6]杨 林,王金万,崔程旭,等.重组人血管内皮抑制素YH-联合用药治疗晚期非小细胞肺癌的多中心Ⅱ期临床研究[J].中国新药杂志,2005,14(2):204.

[7]王金万,孙 燕,刘永煜,等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志,2005,8(4):283.

[8]李 进.复发转移性结肠癌药物治疗进展[M].北京:中国协和医科大学出版社,2008:361.

[9]Goldberg R M,Tabah-Fisch I,de Gramont A,et al.Pooled analysis of safety and efficacy of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin administered bimonthly in elderly patients with colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2006,24(25):4085.

[10]Grothey A,Sargent D J.FOLFOX for stageⅡ colon cancer A commentary on the recent FDA approval of oxaliplatin for adjuvant therapy of stageⅢcolon cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(15):3311.

[11]Goldberg R M,Sargent D J,Morton R F,et al.A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin,irinotecan,and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2004,22(1):23.

[12]Louvet C,Andre T,Tigaud J M,et al.Phase II study of oxaliplatin,flurouracil,and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients[J].J Clin Oncol,2002,20(23):4543.

[13]Kim D Y,Kim J H,Lee S H,et al.PhsaeⅡ study of oxaliplatin,5-fluorouracil,and leucovorin in previously platinum-treated patients with advanced gastric cancer[J].Ann Oncol,2003,14(3):383.

[14]姜 苗,董 青,贾 玫,等.重组人血管内皮抑素联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察[J].实用临床医药杂志,2009,13(11):29.

[15]李德周,赵玉亭,宋 展.FOLFOX4新辅助化疗方案治疗进展期胃癌效果观察[J].新乡医学院学报,2009,26(2):170.

[16]Hurwitz H I,Fehrenbacher L,Hainsworth J D,et al.Bevacizumab in combination with fluorouracil and leucovorin:an active regimen for first-line metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(15):3502.

[17]潘海霞,任 刚,邓春美,等.重组人血管内皮抑素联合FOLFOX4方案治疗晚期大肠癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2009,15(7):655.

[18]陈映霞,秦叔逵,刘秀峰,等.重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期胃癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2009,4(14):327.