麝香保心丸对心梗后心衰家兔心肌细胞外间质重构及MMP-9/TIMP-1mRNA表达的影响

黄婧娟， 洪小苏， 徐卫亭， 陈建昌， 张诗吟

（1.上海第二军医大学长征医院，上海200003；2.苏州大学附属第二医院心内科，江苏苏州215004；3.浙江省湖州市第一人民医院心内科，浙江湖州 313000）

麝香保心丸对心梗后心衰家兔心肌细胞外间质重构及MMP-9/TIMP-1mRNA表达的影响

黄婧娟1， 洪小苏2*， 徐卫亭2， 陈建昌2， 张诗吟3

（1.上海第二军医大学长征医院，上海200003；2.苏州大学附属第二医院心内科，江苏苏州215004；3.浙江省湖州市第一人民医院心内科，浙江湖州 313000）

目的 探讨麝香保心丸（HMP）对心梗后心衰家兔心肌细胞外间质重构的影响及其可能机制。方法 结扎家兔冠状动脉左前降支建立心梗心衰模型。术后2周随机分为心衰4周（CHF 4 W）及8周组（CHF 8 W）、麝香保心丸4周（HMP 4 W）及8周组（HMP 8 W）、依那普利4周（ENA 4 W）及8周组（ENA 8 W），同时设假手术组（Sham）为对照。测定血流动力学指标、左室质量指数（LVMI）、心肌胶原容积分数（CVF），RT-PCR检测心肌基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及其内源性组织抑制因子-1（TIMP-1）mRNA表达。结果 与CHF组比较，经HMP和ENA治疗后CO、CI、全心射血分数（GEF）升高（P＜0.05），全心舒张末期容积指数（GEDI）、LVMI及CVF降低（P＜0.05），以HMP8W和ENA8W组改善为著。CHF组MMP-9 mRNA表达水平升高，MMP-9/TIMP-1 mRNA比值增大。经HMP及ENA治疗后，心肌MMP-9及TIMP-1 mRNA表达水平下降，两者比值保持动态平衡。结论 HMP与ENA一样，具有遏制和减轻心梗后心衰心肌细胞外间质重构作用，其机制可能与降低心肌MMP-9和TIMP-1 mRNA表达水平，保持两者比值动态平衡相关。

麝香保心丸；心力衰竭；心肌间质重构；基质金属蛋白酶；组织型基质金属蛋白酶抑制物

中成药麝香保心丸（HMP）是治疗冠心病心绞痛的有效药物［1］，同时发现，HMP能显著降低大鼠心梗模型的梗死面积，改善心室重构［2-3］。心室重构是心力衰竭的基本机制。心室重构中的一个重要组成部分是心肌细胞外间质（ECM）重构，表现为胶原的合成与降解之间的动态平衡。基质金属蛋白酶（MMPs）与其内源性组织型抑制剂（TIMPs）是目前发现的最重要的调节ECM合成与降解的蛋白酶类［4-5］。本研究通过观察HMP对心梗后心衰家兔心肌细胞外间质重构的影响并探讨其可能机制。

1 材料与方法

1.1 实验动物分组及给药 86只雄性新西兰大白兔，体质量（2.5±0.5）kg，由苏州大学实验动物中心提供。74只家兔结扎冠状动脉左前降支为心梗模型组，12只家兔于相同位置穿线但不结扎作为对照组（Sham组）。术后2周从Sham组和心梗后心衰组各随机选取4只家兔作一般状态观察和有创血流动力学监测，确定心梗后心衰模型成功。再将心梗后心衰组随机分为6组：心衰4周组（CHF 4 W）及8周组（CHF 8 W），予生理盐水（NS）2 mL灌胃常规饲养4周或8周。依那普利4周组（ENA 4 W）及8周组（ENA 8 W），将ENA（江苏扬子江药业公司惠赠，批号09051601）按5 mg/（kg·d）+NS 2 mL灌胃4周或8周。麝香保心丸4周组（HMP4W）及8周组（HMP 8 W），将HMP（上海和黄药业有限公司惠赠，批号080604）按11 mg/（kg·d）+NS 2 mL灌胃4周或8周。Sham组予NS 2 mL灌胃4周。

1.2 家兔心梗后心衰模型制备 家兔称质量后经耳缘静脉注射3%戊巴比妥钠（30 mg/kg）麻醉后固定，描记12导联心电图。手术区去毛消毒后开胸，在左室流出道与左心室之间，于左冠状动脉起源点1～2 mm，距主动脉根部2～3 mm处用6—0丝线结扎冠状动脉左前降支，连同一小束心肌一起结扎。结扎后左室壁变苍白，并出现室壁运动减弱，同时心电图可见相邻2个或2个以上胸导联R波振幅明显增高，ST段抬高持续30 min以上，证实结扎成功。Sham组开胸打开心包后，于左前降支相同位置穿线不结扎。术后5 d，每日青霉素40万U肌注预防感染，常规饲养。

1.3 血流动力学参数测定 家兔称质量麻醉、固定，常规颈部、腹股沟区备皮消毒。切开右侧颈内静脉向心方向插入充满24号静脉留置针约5～8 cm并固定，连接Philips PiCCO Module CVP探头，调零后测定CVP，再连接温度传感器。切开股动脉向心方向插入PiCCO动脉导管5～8 cm后固定，连接PiCCO Module温度及压力传感器。通过注入3次冰盐水（每次约2 mL），利用经肺温度稀释法测定血流动力学参数心率（HR）、心输出量（CO）、心脏指数（CI）、全心射血分数（GEF）及全心舒张末期容积指数（GEDI），取3次平均值作为测定结果。

1.4 心肌标本采集 完成实验将家兔处死，开胸取出心脏，称量后剪去两心房、主肺动脉、右心室游离壁。剩余部分为左心室质量（LVM），计算左室质量指数（LVWI=LVW/BW），取部分非梗死区心肌组织置于冻存管中，－80℃低温冰箱保存，待逆转录PCR检测。

1.5 心肌间质胶原定性和定量分析 部分心肌组织以10%中性福尔马林液固定，石蜡包埋，5 μm切片后行Van Gieson（V.G）染色。染色后光镜下心肌胶原纤维呈鲜红色，心肌纤维和红细胞呈黄色，细胞核呈蓝色。应用微机图像处理系统对切片进行图像摄取和转换。每个标本100倍视野随机选取5个不同视野，测量切片中胶原容积分数（CVF）。CVF为每视野中胶原组织面积与该视野中心肌组织面积之比。

1.6 逆转录 PCR（RT-PCR）检测心肌 MMP-9及TIMP-1 mRNA表达水平 取100 mg心肌组织加入Trizol试剂1 mL，按产品说明步骤提取心肌总RNA。引物序列为（由上海英骏公司合成）：

MMP-9（490bp）：P1上游5'-TCGTGCTGGGCTGTTGCTC-3'；P2下游5'-CGTGATGTTGTGGTGGTGCC-3'。

TIMP-1（319bp）：P1上游5'-ATGCTGCTGCTGCTGTGGCT-3'；P2下游5'-AGAGCCCGTTCCGCAGTTGT-3'。

β-actin（295bp）：P1上 游 5'-TGGCTCTAA-CAGTCCGCCTAG-3'；P2下游5'-AGTGCGACGTGGACATCCG-3'。

RT-PCR 反应体系：10×PCR Buffer 2.5 μL；dNTP Mix 2 μL；P1 0.5 μL；P2 0.5 μL；cDNA 0.5 μL；rTaq 0.25 μL；H2O 18.75 μL；总体系 25 μL。

β-actin反应条件：94℃ 5 min；94℃ 40 s，55℃40 s，72 ℃ 40 s，30 个循环；72 ℃ 5 min，4 ℃ Pause。MMP-9反应条件：94℃ 5 min；94℃ 40 s，63℃ 40 s，72 ℃ 40 s，30 个循环，72 ℃ 延伸 5 min，4 ℃Pause。TIMP-1反应条件：94℃ 5 min；94℃ 40 s，61 ℃ 40 s，72 ℃ 40 s，30 个循环，72 ℃延伸5 min，4℃Pause。

体外反转录步骤：取 11 μL RNA、1 μL Oligo（dT）18Primer进行混匀；70℃ 5 min；立即放在冰上；取 4 μL 5 × reaction buffer、2 μL 10 mM dNTP Mix、1 μL RNase inhibitor 于上步反应管中进行混匀；37℃ 5 min；向管中加入1 μL M-MuLV；42℃ 60 min；72℃ 5 min。所得即为cDNA。

PCR产物经1%琼脂糖凝胶电泳，通过凝胶成像系统成像，计算相对比值作为其相对表达量。

1.7 统计学方法 所有数据应用SPSS-17.0处理。计量资料均用（±s）表示，单因素方差分析进行组间比较，组间两两比较采用SNK检验。相关分析用Pearson相关检验。P＜0.05认为统计学差异有显著性，均为双侧检验。

2 结果

2.1 心梗心衰家兔模型成功标志 前降支结扎成功并存活至2周家兔共65只，均出现明显心力衰竭症状：活动量明显减少，食欲不同程度下降，口唇及四肢末端紫绀，远端肢体可见局部水肿。造模过程中及成功后死亡家兔21只，原因为麻醉意外、切口感染、灌胃窒息、心衰加重、恶性心律失常（室速、室颤）等。Sham组未见上述征象出现。

造模成功后2周，从Sham组和心梗后心衰组各随机选取4只测定血流动力学参数。造模成功组家兔 CI均小于2.5 L/（min·m2），GEDI均大于350 mL/m2；Sham 组 CI均大于2.5 L/（min·m2），GEDI均小于350 mL/m2，说明心梗心衰模型制作成功。

2.2 Sham组、CHF组和各药物干预组血流动力学测定结果（见表1） 从表1中可见，CHF组血流动力学状况明显差于Sham组，心衰时间越长，收缩和舒张功能越差。HMP组血流动力学参数较CHF组明显改善，随着干预时间的延长，改善效果越明显，其结果与ENA相似。表明HMP与ENA一样可明显改善心梗后心力衰竭血流动力学参数，缓解心脏收缩和舒张功能异常。

表1 各组血流动力学参数比较 （±s）Tab.1 Comparison of hemodynamic parameters in each group （¯x ± s）

表1 各组血流动力学参数比较 （±s）Tab.1 Comparison of hemodynamic parameters in each group （¯x ± s）

注：与 Sham组比较，▲P ＜0.05；与同期 CHF组比较，★P ＜0.05；与同期 ENA 组比较，◆P ＜0.05。▲P ＜0.05，vs Sham group；★P ＜0.05，vs CHF4W or CHF8W group；◆P ＜0.05，vs ENA4W or ENA8W group.

组别 动物/只 CO/（L/min） CI/（L/min·m2） GEF/% GEDI/（mL/m2）Sham 组 7 0.81 ±0.13 3.91 ±0.46 33.42 ±5.50 225.14 ±31.38 CHF4W 组 7 0.45 ±0.10▲ 2.22 ±0.32▲ 18.43 ±2.76▲ 382.29 ±70.91▲CHF8W 组 7 0.34 ±0.06▲ 1.74 ±0.35▲ 13.00 ±2.31▲ 474.71 ±47.37▲ENA4W 组 8 0.59 ±0.10▲★ 2.98 ±0.40▲★ 27.50 ±4.10▲★ 319.13 ±26.68▲★ENA8W 组 7 0.69 ±0.10▲★ 3.77 ±0.53★ 31.71 ±4.82★ 240.00 ±33.44★HMP4W 组 7 0.62 ±0.06▲★ 3.10±0.33▲★ 23.00±2.94▲★◆ 314.86±11.58▲★HMP8W 组 7 0.75 ±0.13★ 3.84 ±0.48★ 31.29 ±2.81★◆ 260.57 ±41.71★

2.3 实验结束时各组家兔BW、LVM和LVMI的比较（见表2） 从表2中可见，CHF组LVM、LVMI较Sham组明显增加（P＜0.05）。ENA和 HMP组LVM、LVMI值均较同期 CHF组减低（P＜0.05），与Sham组比较无差别。表明HMP与ENA具有明显的减轻心梗后心衰心脏的左室重构作用。

2.4 心肌间质胶原定性和定量分析 V.G染色可见光镜下可见CHF组梗死区心肌细胞大部分消失，为胶原纤维所取代，间质可见大量鲜红色胶原沉积，以8周时为著。经HMP治疗后胶原纤维增生受到明显抑制，胶原面积减少，以8周时更明显，ENA组与HMP组相似（见图1～4）。

各组CVF变化见表2。CHF组CVF明显高于Sham组，而 HMP组和 ENA组虽然也明显高于Sham组，但明显低于CHF组；HMP组还低于同期ENA组。相关分析表明：LVM与LVMI与CVF呈强正相关关系（相关系数分别是r=0.804，P=0.000；r=0.616，P=0.000）。表明 HMP 和 ENA 干预后可明显减轻梗死后心衰心肌细胞外间质侧胶原沉积，抑制心肌纤维化。

表2 各组家兔体质量、左室质量、左室质量指数、CVF比较（±s）Tab.2 Comparison of body weight，left ventricular mass，left ventricular mass index and CVF in each group （¯x ± s）

表2 各组家兔体质量、左室质量、左室质量指数、CVF比较（±s）Tab.2 Comparison of body weight，left ventricular mass，left ventricular mass index and CVF in each group （¯x ± s）

注：与 Sham组比较，▲P ＜0.05；与同期 CHF组比较，★P ＜0.05；与同期 ENA 组比较，◆P ＜0.05。▲P ＜0.05，vs Sham group；★P ＜0.05，vs CHF4W or CHF8W group；◆P ＜0.05，vs ENA4W or ENA8W group.

组别 动物/只 体质量/（BW/g） 左室质量/（LVW/mg） 左室质量指数/（LVW/BW） CVF/%Sham 组 7 2 488.57 ±174.78 2 220.00 ±170.78 0.90 ±0.08 2.64 ±0.71 CHF4W 组 7 2 053.86 ±365.62▲ 2 625.71 ±145.01▲ 1.31 ±0.20▲ 13.40 ±0.95▲CHF8W 组 7 2 000.00 ±280.89▲ 2 804.29 ±123.40▲ 1.43 ±0.24▲ 17.62 ±1.32▲ENA4W 组 8 2 083.75 ±415.38▲ 2 286.25 ±117.59★ 1.14 ±0.23▲ 7.51 ±1.14▲★ENA8W 组 7 1 977.14 ±359.48▲ 2 212.86 ±117.01★ 1.15 ±0.19▲★ 5.20 ±0.64▲★HMP4W 组 7 2 250.00 ±272.82 2 302.86 ±131.49★ 1.03 ±0.11★ 9.94 ±0.72▲★◆HMP8W 组 7 2 150.02 ±348.02 2 138.57 ±39.34★ 0.99 ±0.19★ 7.23 ±0.90▲★◆

图1 Sham组 ×100，V.G染色Fig.1 Sham group（×100），V.G staining

图2 CHF8W组 ×100，V.G染色Fig.2 CHF8W group（×100），V.G staining

图3 ENA8W组 ×100，V.G染色Fig.3 ENA8W group（×100），V.G staining

2.5 各组心肌组织MMP-9和TIMP-1 mRNA相对表达水平比较 CHF组心肌MMP-9和TIMP-1mRNA表达水平较Sham组增高。经HMP及ENA治疗后，四组心肌MMP-9和TIMP-1 mRNA表达水平均下降。HMP及ENA组MMP-9/TIMP-1 mRNA比值与Sham组一样，均在1左右波动，两者呈现同向性变化，且保持着一种平衡状态。CHF组MMP-9/TIMP-1mRNA比值大于1，处于失衡状态，虽呈同向性变化，但以MMP-9 mRNA表达占优势（见图5～图7及表3）。

图4 HMP8W组 ×100，V.G染色Fig.4 HMP8W group（×100），V.G staining

图5 家兔心肌组织MMP-9mRNA表达情况Fig.5 The mRNA expression levels of MMP-9 in myocardial tissue

图6 家兔心肌组织TIMP-1mRNA表达情况Fig.6 The mRNA expression levels of TIMP-1 in myocardial tissue

图7 家兔心肌组织MMP-9/TIMP-1mRNA比值比较Fig.7 Comparison of the mRNA expression levels of MMP-9/TIMP-1 ratio in myocardial tissue

3 讨论

HMP长期以来作为治疗胸痹（冠心病、心绞痛）的代表药物，通过芳香通温快速缓解胸闷、胸痛等症状。其成分中苏合香、冰片具有减慢心率，解除冠脉痉挛的作用；麝香提取物有扩张血管和强心的功效；人参皂苷有抗氧化，正性肌力等作用；蟾酥具有强心的功效［1］。

本研究发现，家兔心梗后心衰模型经过HMP治疗，可取得与ENA治疗相似的血液动力学改善效应，无论是反映心脏收缩功能的CO、CI、GEF等指标，还是反映心脏舒张功能的GEDI，均较CHF组明显改善，而且随着治疗时间的延长，改善效果更显著。这从动物实验角度肯定了HMP对心衰心脏确有明显提高心肌收缩力，减轻心脏前负荷，改善心功能的作用。这在以往文献中鲜有报道。

表3 各组家兔MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1mRNA比值比较（±s）Tab.3 Comparison of the mRNA expression levels of MMP-9，TIMP-1 and MMP-9/TIMP-1 ratio in myocardial tissue （¯x ± s）

表3 各组家兔MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1mRNA比值比较（±s）Tab.3 Comparison of the mRNA expression levels of MMP-9，TIMP-1 and MMP-9/TIMP-1 ratio in myocardial tissue （¯x ± s）

注：与 Sham组比较，▲P＜0.05；与同期 CHF组比较，★P＜0.05；与同期 ENA组比较，◆P＜0.05。▲P ＜0.05，vs Sham group；★P ＜0.05，vs CHF4W or CHF8W group；◆P ＜0.05，vs ENA4W or ENA8W group.

组别 动物/只MMP-9 mRNA TIMP-1 mRNA MMP-9/TIMP-1mRNA Sham组7 1.05 ±0.33 1.02 ±0.13 1.01 ±0.38 CHF4W 组 7 1.43 ±0.57▲ 1.16 ±0.72▲ 1.27 ±0.43▲CHF8W 组 7 1.08 ±0.42 1.03 ±0.85 1.43 ±0.72▲ENA4W 组 8 0.69 ±0.21▲★ 0.84 ±0.29★ 0.92 ±0.89★ENA8W 组 7 0.88 ±0.67★ 0.95 ±0.33 0.93 ±0.67★HMP4W 组 7 1.07 ±0.18★◆ 0.93 ±0.52◆ 1.08 ±0.21◆HMP8W 组 7 0.96 ±0.07 0.91 ±0.78 0.95 ±0.47★

心室重构是心梗后心衰心脏的基本特征，表现为心室扩张、变薄，非梗死区心肌反应性增厚；心肌细胞坏死、凋亡；细胞外间质的胶原沉积和纤维化，结果导致心脏整体收缩和舒张功能受损［4］。本研究发现，CHF组LVM和LVMI较Sham组明显增加，说明心梗后心衰心脏发生了明显的心室重构。同时发现心衰心脏心肌的CVF明显高于Sham组，而且CVF与LVM和LVMI呈现强正相关关系，表明心衰心脏细胞外间质沉积显著增加，从而证实了心衰心脏存在着显著的心肌细胞外间质纤维化。心脏细胞外间质纤维化正是心室重构的重要原因，是心梗后导致心脏收缩和舒张功能障碍的重要机制之一［5］。经过 HMP或 ENA治疗后，心梗后心衰心脏的LVM、LVMI和CVF均显著下降表明HMP和ENA一样，均可使心衰心脏的心室重构包括心肌细胞外间质纤维化得到明显的遏制和减轻，干预治疗时间长，改善效果更明显。心室重构得到明显遏制和减轻，势必使心脏的收缩和舒张功能得到改善，血液动力学监测的结果也充分证实了这一点。

心衰时过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和转化生长因子β（TGFβ）在心室重构，尤其是心肌细胞外间质纤维化过程中起着重要的作用［3］。在它们的诱导下MMPs活性增强，表达增加。只要MMPs活性增加，就会破坏现有的正常胶原，同时又促进了交联较差的新胶原的合成［6-7］。MMPs的胶原破坏作用受到TIMPs的抑制。在MMPs和TIMPs众多亚型中，MMP-9和TIMP-1对胶原的降解和增生起着重要作用。在生理状态下 MMP-9/TIMP-1处于动态平衡状态，精密调节细胞外纤维蛋白的降解。一旦MMP-9/TIMP-1的平衡被破坏，就会有利于MMP-9的活性增强，从而导致胶原破坏和胶原交联变性，造成心肌细胞外间质纤维化［5-8］。本研究发现，CHF4W组心脏MMP-9mRNA表达水平较Sham组明显增高，TIMP-1mRNA表达水平也增高，但低于 MMP-9mRNA表达水平，因此，MMP-9mRNA/TIMP-1mRNA比值增大。CHF8W组虽然MMP-9mRNA和TIMP-1mRNA表达水平有所下降，但其比值仍较Sham组高，与Peterson等人［9］报道相一致。表明CHF时，心肌MMP-9mRNA表达水平的增高明显高于TIMP-1mRNA表达水平，有利于心肌细胞外间质胶原的降解，同时又促进了交联较差的新胶原的合成，导致心肌细胞外间质纤维化［8］，与之相一致的变化是CVF的明显增高。

HMP或ENA治疗后，无论是4周或8周组，MMP-9mRNA和TIMP-1mRNA表达均受到抑制，使其比值接近于Sham组，有利于遏制和减轻心肌细胞间质胶原的破坏和增生。因此可以推测HMP减轻心肌细胞外间质重构的作用，主要与 MMP-9mRNA/TIMP-1mRNA表达的平衡有关，可能通过影响MMP-9mRNA和TIMP-1mRNA的表达，特别是两者表达的平衡关系来减轻心肌细胞外间质的重构。

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Effects of Heart-protecting Musk Pill on myocardial interstitium reconstruction and the expression of MMP-9/TIMP-1mRNA in rabbits with heart failure after myocardial infraction

HUANG Jing-juan1， HONG Xiao-su2*， XU Wei-ting2， CHEN Jian-chang2， ZHANG Shi-yin3
（1.Changzheng Hospital，Shanghai No.2 Military Medical University，Shanghai 200003，China；2.The Second Hospital Affiliated to Soochow University，Suzhou 215004，China；3.Department of Cardiology，Huzhou No 1 People’s Hospital，Huzhou 313000，China）

AIMTo investigate the effects and mechanisms of Heart-protecting Musk Pill（HMP）on myocardial interstitium reconstruction in rabbits with heart failure（CHF）after myocardial infraction（MI）.METHODSWe established the CHF models after MI in New Zealand rabbits by ligation of the left anterior descending coronary artery.Rabbits with CHF were randomly divided into CHF 4 W group，CHF 8 W group，Enalapril（ENA）4 W group，ENA 8 W group，HMP 4 W group and HMP 8 W group.Meanwhile sham operation（Sham）group was set up to serve as controls.The effects on such indexes as hemodynamic state，left ventricular mass index（LVMI），myocardial collagen volume fraction（CVF）and the mRNA expression levels of MMP-9 and its endogenous tissue inhibitor-1（TIMP-1）mRNA were determined after treatment for 4 or 8 weeks.RESULTSThe CO，CI and global ejection fraction（GEF）in HMP and ENA groups were higher than these in CHF groups（P＜0.05）.While global end diastolic volume index（GEDI），LVMI and CVF decreased in HMP and ENA groups（P＜0.05），with more significant improvement in HMP 8 W and ENA 8 W groups.The mRNA expression levels of MMP-9 increased and MMP-9/TIMP-1 ratio increased in CHF groups.The mRNA expression levels of MMP-9 and TIMP-1 were decreased in HMP groups and ENA groups than those in CHF groups，with the ratio between the two maintaining a dynamic balance ratio.CONCLUSIONHMP and ENA have the same effect on alleviating myocardial extracellular matrix remodeling in rabbits with heart failure.The mechanism may be related to the reduction of the mRNA expression levels of MMP-9 and TIMP-1，and maintenance of the ratio between the two at a dynamic balance.

Heart-protecting Musk Pill；heart failure；myocardial interstitium reconstruction；matrix metalloproteinases；tissue inhibitors of the MMPs

R285.5

A

1001-1528（2011）07-1116-06

2010-11-11

黄婧娟（1984—），女，硕士，住院医师。Tel：13472806827，E-mail：hjj866@yahoo.cn

*通信作者：洪小苏，男，教授，硕士生导师，研究方向：心力衰竭的基础与临床。Tel：13962191499，E-mail：hongxiaosu@126.com