高血压合并非酒精性脂肪肝的流行病学

高占娟，胡晓娜（综述），保志军（审校）

（复旦大学附属华东医院消化内科，上海 200040）

原发性高血压是原因不明的以体循环动脉血压升高为主要表现的临床综合征，占高血压病患者总数的95%以上。非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，通常定义为在没有乙型肝炎及乙型肝炎病毒感染、每天酒精摄入量＜20 g的情况下出现的脂肪性肝病。近年来，临床发现高血压合并NAFLD多见。现就其流行病学进行综述。

1 患病率

因为生活方式、职业以及饮食结构等的差异，不同的国家和地区高血压患病率不同。英国大规模的调查数据显示，在 1994、1998和2003年，年龄≥35岁的成年高血压患病率男性分别为44.7%、44.6% 和43.1%;女性分别为 44.1%、41.3% 和39.2%［1］。在印度，1999 年孟买高血压患病率男性为44%、女性为45%;2002年斋蒲尔高血压患病率男性为36%、女性为37%;印度西部的拉贾斯坦邦1994年高血压患病率男性为24%、女性为17%;而1999年印度的哈里亚纳邦高血压患病率仅为4.5%。大型的流行病学研究显示，印度城市的高血压患病率为25%、农村为10%［2］。1999年，美国的高血压患病率为27.8%，加拿大为27.4%。整个欧洲的患病率稍高，为 44.2%［3］。

因为定义、入选对象和诊断标准、国家以及种族的不同，NAFLD的患病率也不同。如果将每天酒精摄入量的界值改为30 g，NAFLD的患病率将会增加3%［4］。因为设计方法和募集对象标准不同，基于医院病理标本确诊的NAFLD的患病率在15%～84%不等，这些数据并不能代表普通人群NAFLD的患病率［5］。对医院死亡的患者进行尸解，得出NAFLD的患病率为7%～29%。对死于交通事故的对象进行解剖，得出NAFLD的患病率为16%［6］。不管所选对象是门诊患者还是普通人群，是通过超声、CT扫描还是磁共振成像来诊断NAFLD，NAFLD的发病率基本相同。只因种族、地理位置以及体质量指数（body mass index，BMI）不同，其患病率从沙特阿拉伯的10%到日本的9%～14%，北意大利的16%～25%到美国的3%～45%不等。NAFLD在西班牙裔的患病率为45%，明显高于白人（33%）和黑人（24%）;在肥胖人群中的患病率为56%～86%，明显高于瘦人（16%）［5］。

高血压合并非酒精性脂肪肝已成为一种常见疾病。2002年10月至2003年4月，Fan等［7］随机抽取3175例上海市民作为样本进行研究，样本年龄为（52.4 ±15.1）岁，男性1218 例，女性1957 例。研究发现有661例（20.82%）患有脂肪肝。校正年龄和性别后，脂肪肝的患病率为17.29%，其中酒精性、疑似酒精性以及非酒精性脂肪肝的患病率分别为0.79%、1.15%和15.35%。在这3175例被研究者中，高血压患病率为47.59%，其中男性患病率为53.12%，女性为44.15%。70.20%的脂肪肝患者同时患有高血压，而非脂肪肝患者中高血压患病率仅为42.60%。

2 发病机制

胰岛素抵抗与高血压合并NAFLD密切相关。2007年1～12月，四川大学华西医院对9094名成都工作人员进行体检，发现脂肪肝组空腹高糖血症占16.0%，非脂肪肝组占3.0%;脂肪肝组糖尿病占7.4%，非脂肪肝组占 2.4%;脂肪肝组高血压占37.8%，非脂肪肝组占16.6%。Logistic回归分析显示，脂肪肝组高血压患病率是非脂肪肝组的1.409倍;脂肪肝组空腹血糖是非脂肪肝组的1.229倍［8］。

1999～2001 年，意大利的一项临床对照试验发现，高血压组胰岛素抵抗率为1.81%，对照组为0.70%。高血压合并NAFLD组和高血压组的胰岛素抵抗指数分别为2.9和1.7，而NAFLD对照组和肝功能正常对照组的胰岛素抵抗指数分别为2.2和1.4［9］。该试验样本量虽小，但在一定程度上仍可证明胰岛素抵抗和高血压、NAFLD以及高血压合并NAFLD的相关性。

原发性高血压被认为是一种胰岛素抵抗状态。近50%的高血压患者有高胰岛素血症引起的胰岛素抵抗［10］，这种胰岛素抵抗和高血压并发症的发生有关。流行病学研究证实，NAFLD和2型糖尿病间存在因果关系，NAFLD是胰岛素抵抗综合征的一个特征，是向心性肥胖的一部分［9］。高血压和NAFLD可能正是通过胰岛素抵抗联系起来的。

3 危险因素

3.1 年龄、性别 《Stroke》2011年2月发表的一篇文章中刊登了美国2006～2009年4月各个年龄组高血压的平均患病率（表1）。该资料显示随年龄增长，男女性高血压患病率均增高。在55岁前，男性高于女性，而 55 岁后女性则高于男性［11］。Fan 等［7］在2002年10月至2003年4月间随机抽取了3175名上海市民进行研究，也发现脂肪肝的患病率与年龄和性别密切相关，NAFLD的患病率随着年龄的增长而增长（表2）。50岁以前，男性患病率高于女性，50岁以后，女性的患病率又高于男性。推测可能与女性绝经前后雌激素水平不同有关［7］。NAFLD的患病率与性别相关，与女性相比，男性更易患病。男女患病率的差异一个原因可能是男女饮酒量的不同，另一个可能原因即为男女脂肪分布的差异，男性多为中心性肥胖。与外周性肥胖相比，中心性肥胖更易引起 NAFLD［12］。

表1 美国各个年龄组高血压的平均患病率

表2 上海市区人群中脂肪肝的患病率［7］

综上所述，高血压合并NAFLD的发生与年龄和性别密切相关。在男女两性中，随着年龄的增长，其患病率均逐渐增高。同时在相同年龄组的不同性别中其患病率也不同，即其患病率有男女差异。

3.2 代谢综合征 美国胆固醇教育计划第三次报告［13］指出，出现以下至少3项即可定义为代谢综合征。①腹部肥胖:腰围男性＞102 cm，女性＞88 cm;②三酰甘油≥1.7 mmol/L;③高密度脂蛋白胆固醇:男性 ＜1.03 mmol/L，女性 ＜1.29 mmol/L;④血压:收缩压≥130 mm Hg，舒张压≥85 mm Hg;⑤空腹血糖≥6.1 mmol/L。可见，原发性高血压是代谢综合征的一部分，而NAFLD则是代谢综合征在肝脏的表现，因此高血压合并NAFLD与代谢综合征密切相关。

3.2.1 肥胖 肥胖（尤其是腹部肥胖）是高血压发展的一个主要危险因素，也是NAFLD发生的独立危险因子。2003年，对16 309名台湾人进行的“脂肪肝的严重程度和代谢紊乱的程度的关系”的研究发现，NAFLD和高血压的患病率与肥胖的主要衡量指标 BMI呈正相关（P＜0.001）（表 3）［14］。同时，脂肪肝的严重程度在男女两性中均与BMI直接相关。一级肥胖（BMI为25～29.9 kg/m2）的男性发展为重度脂肪肝的概率是BMI正常男性的69.8倍，二级肥胖（BMI＞30 kg/m2）的男性则是正常男性的805.6倍。在女性，一级肥胖和二级肥胖进展为重度脂肪肝的概率分别为正常女性的77.8 倍和 626.4 倍［15］。

肥胖之所以使人们易患多种疾病，在于它所导致的体内脂肪过多，而不仅仅是体质量的增长。人们已经认识到腹部肥胖是代谢综合征的关键因素之一，因此，评价肥胖程度时，又引入了腰围作为BMI的补充。研究证实，腰围与收缩压和舒张压的升高呈正相关［16］。Fan等［7］在上海进行的大规模流行病学研究得出，脂肪肝组的腰围为（88.38±9.30）cm，非脂肪肝组的腰围为（78.15 ±9.17）cm（P＜0.01）。

肥胖是怎么影响脂肪肝的呢?“二重打击”学说解释了单纯性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎的进展过程，指出外周胰岛素抵抗以及由此而产生的肝细胞中的三酰甘油积聚通过一个氧化应激相关的机制来促进这一进展。而肥胖患者多数都有胰岛素抵抗且肝脏中有高水平三酰甘油，因而容易进展为重度脂肪肝，甚至是非酒精性脂肪性肝炎［17］。

表3 不同BMⅠ条件下NAFLD和高血压的患病率［14］ ［（例（%）］

3.2.2 血脂紊乱 血脂紊乱也是影响高血压合并NAFLD的重要危险因素，主要是三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白的升高以及高密度脂蛋白的降低。判断代谢危险因素的标准具体为:高密度脂蛋白＜1.03 mmol/L（男性），1.29 mmol/L（女性）;三酰甘油≥1.7 mmol/L;低密度脂蛋白≥4.1 mmol/L［17］;血糖≥5.6 mmol/L;尿酸 ＞417 μmol/L（男性），357 μmol/L（女性）;血压≥130/85 mm Hg;胆固醇≥5.2 mmol/L。在这些代谢危险因子中，校准年龄和γ-GT后，高三酰甘油水平和NAFLD最相关［17］。21%～61%的NAFLD患者可见高三酰甘油血症，反之，50%的高三酰甘油血症患者有脂肪肝［15］。高胆固醇血症和高血压的关系也非常密切，据统计，有大约50%的高血压患者伴有高胆固醇血症［9］。

3.3 遗传因素 研究发现，高血压合并NAFLD有家族聚集倾向。基因多态性通过参与肝脏三酰甘油的合成、储存以及输出来影响脂肪变性的严重程度，并且可在一定程度上决定NAFLD是否进展以及是否发生心血管疾病。此外，基因还会影响氧化应激，影响机体对内毒素的反应，影响细胞活素类的释放和作用，影响肝脏纤维化的严重程度等［5］。

3.4 环境因素 环境因素主要包括饮食和运动。摄取热量过多，尤其是饱和脂肪酸、葡萄糖和果糖或者摄取具有抗氧化作用的维生素C和E过少普遍存在于肥胖合并非酒精性脂肪性肝炎的患者中［18］。减少饮酒量可降低脂肪肝的发生［18］。适当增加运动，尤其是有氧运动，可以通过促进脂肪酸在线粒体内的氧化而减少肥胖包括腹部肥胖的发生［19］，进而减少高血压合并NAFLD的患病率。而不良饮食习惯再加上运动过少可能会增加高血压合并NAFLD的发生。

3.5 药物作用 最近研究表明，血管紧张素受体阻滞剂可以降低高血压合并NAFLD的发生。Ichikawa等［20］指出，高血压合并代谢综合征的患者，每天服用20 mg替米沙坦，连续4周可使胰岛素抵抗指数降低16%，而每天服用40 mg缬沙坦的对照组其胰岛素抵抗指数则无明显变化。Georgescu等［21］的试验与Ichikawa的试验的不同之处是加大了缬沙坦剂量（80 mg vs 40 mg）、延长观察时间（20个月vs 4个月）、研究对象较为年轻（49岁vs 65岁）、较高的胰岛素抵抗指数（7.7单位vs 3单位）、采用日本的代谢综合征标准以及允许患者同时接受其他治疗，得出结果为替米沙坦可以使胰岛素抵抗指数降低42.6%，并可降低血浆三酰甘油和总胆固醇水平，缬沙坦可使胰岛素抵抗指数降低21.4%，但未降低血脂水平。

依泽替米贝是一种抑制小肠胆固醇吸收的新药，研究证明它可以降低低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、胆固醇酯及总胆固醇等，还可改善胰岛素抵抗［22］。因此，依泽替米贝能有效降低高血压合并NAFLD的发生，并可用于它的治疗。

3.6 其他 ①文化水平:研究表明，高血压合并NAFLD的患病率还与人们的文化水平关。原因可能是，文化水平低的人，预防多种代谢疾病如肥胖、糖尿病等的知识欠缺，导致高血压合并NAFLD的患病率较高。②职业:从事脑力劳动的人群患病率高于体力劳动者，可能与其久坐的生活方式有关。此外，高血压合并NAFLD的患病还与人们的压力大小、社会经济状况、居住地区等有关。

4 预后

NAFLD是慢性肝脏疾病的主要病因。单纯的肝脏脂肪变性是一良性过程，只有1.5%的患者发展为肝硬化，1%的患者在10年后死于肝脏疾病［23］。但是，高血压合并NAFLD，或是NAFLD伴有糖尿病、肥胖或高脂血症者，其危险性大大增加［15］。高血压合并NAFLD的患者还容易发生2型糖尿病以及心脑血管疾病。事实上，这类患者大多死于心脑血管疾病。

5 小结

高血压合并NAFLD的发病率日益升高，主要与肥胖、外周胰岛素抵抗、糖尿病、血脂紊乱以及其他一些代谢危险因素密切相关。肥胖是其重要的病因之一，且世界范围内发病率逐年上升，应引起注意，尤其要注意控制饮食、加强体育运动。另外，肝脏中异常脂肪积聚是胰岛素抵抗和心血管疾病发病的重要标志，因此，脂肪肝一旦确诊，即应治疗。

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