曲美他嗪对高血压病伴射血分数正常的心力衰竭患者心脏重构及心功能的影响

徐 忠，孙卫东，吕 更，范怀海，徐 红，孙海慧，李金龙

(泰安市中心医院，山东泰安271000)

临床上有心衰症状而左室射血分数(LVEF)≥45%者称为射血分数正常的心力衰竭(HFNEF)。由于HFNEF的许多基础疾病都存在心肌能量代谢障碍，由此导致的钙循环异常可影响心脏舒张功能，因此改善心肌能量代谢可能成为治疗HFNEF的一种选择。本研究观察了曲美他嗪(TMZ)对高血压病合并HFNEF患者心功能及心脏重构的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2008年9月～2010年9月我院住院的高血压病合并HFNEF患者109例，男47例、女62例，年龄(53±6.3)岁。高血压的诊断符合WHO制定的标准。HFNEF的诊断标准［1］:①有心衰的症状及体征;②心脏收缩功能正常或大致正常，LVEF≥45%;③超声心动图有左室舒张功能异常的以下证据:VE/VA比值下降，左房内径 ＞47 mm，左室质量指数(LVMI)男性＞149 g/m2、女性＞122 g/m2。排除继发性高血压、心脏瓣膜病、急性心肌梗死、急性左心衰竭、冠心病、扩张型心肌病、房颤、肺动脉栓塞、肾功能不全、急性炎症、甲亢、血脂异常、糖尿病等。将患者随机分成TMZ组56例和对照组53例，两组临床资料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组给予ACEI、利尿剂、β-受体阻滞剂等常规治疗。TMZ组在常规治疗基础上给予TMZ 20mg口服，3次/d。疗程6个月。高血压3级患者将血压稳定在160/90 mmHg以下后入组实验。

1.2.2 检测方法 ①血压测量:使用水银柱式血压计，患者坐位，测量3次取平均值。②心脏超声检查:患者左侧卧位，经胸进行超声探查，同步连接心电图，于胸骨旁左室长轴切面，以M型超声测量室间隔舒张末期厚度(IVST)，左室后壁厚度(LVPWT)、左房舒张末径(LADd)，计算LVEF;测量心室舒张早期二尖瓣血流峰值流速(VE)、心室舒张晚期二尖瓣血流峰值流速(VA)，计算VE/VA比值、LVMI。③血液检测指标:采集患者空腹静脉血6 ml，其中3 ml用于测定血脂、血糖、hsCRP(全自动生化分析仪);另3 ml加入EDTA抗凝，使用美国博适公司Triage免疫荧光快速诊断仪测定BNP浓度。胰岛素测定采用免疫酶联测定法。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的计算公式:空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。6个月后再次测定上述指标。

1.3 统计学方法 采用SPSS10.0软件。计量资料采用±s表示，多个均数的比较采用方差检验，相关性分析采用线性相关分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清指标比较 见表1。

2.2 两组血压及心脏超声指标比较 见表2。

2.3 相关性分析 相关分析表明，LVMI与收缩压、血清hsCRP、HOMA-IR、BNP呈正相关(r分别为0.291、0.359、0.368、0.467，P 均 ＜0.05);LVMI与VE/VA比值呈负相关(r=-0.397，P＜0.01)。

表1 两组治疗前后血清指标比较(±s)

表1 两组治疗前后血清指标比较(±s)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05

组别 TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL(mmol/L)TG(mmol/L) hsCRP(mmol/L) HOMA-IR BNP(pg/ml)对照组治疗前 4.75±0.39 2.83±0.41 1.16±0.11 1.82±0.21 8.30±0.60 3.75±0.31 911.52±58.73治疗后 4.64±0.28 2.69±0.41 1.16±0.10 1.77±0.27 7.16±0.46* 2.36±0.14* 662.49±28.78*TMZ组治疗前 4.85±0.40 2.86±0.48 1.15±0.07 1.80±0.24 8.24±0.79 3.70±0.37 904.48±68.12治疗后 4.73±0.33 2.66±0.43 1.14±0.06 1.77±0.29 4.05±0.37＊△ 1.60±0.23＊△ 468.28±24.98＊△

表2 两组治疗前后血压及心脏超声指标比较(±s)

表2 两组治疗前后血压及心脏超声指标比较(±s)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别 SBP(mmHg) DBP(mmHg) LVEF(%) VE/VA LAEDD(mm) IVST(mm) LVPWT(mm)LVMI(g/m2)对照组治疗前 148.81±5.93 83.06±7.23 50.85±3.14 0.75±0.12 49.84±1.09 14.54±1.01 14.04±0.92 140.62±10.09治疗后 139.04±6.49 79.74±6.39 54.40±3.78* 1.13±0.06* 48.77±1.43* 13.24±0.67 13.35±0.62 136.94±7.06*TMZ组治疗前 149.00±6.49 80.93±5.73 50.67±3.69 0.74±0.16 49.90±1.14 14.39±0.99 14.21±0.76 140.21±10.91治疗后 137.89±5.47 78.49±4.94 60.47±3.83＊△ 1.45±0.05＊△ 46.05±1.23＊△12.94±0.82 13.15±0.90 134.61±5.8

3 讨论

HFNEF是由于舒张期左室主动松弛能力受损和心肌顺应性下降，使心室腔在舒张期不能接纳足够的血量来维持正常的舒张压和适当的搏出血量而引起的临床综合征。慢性心衰患者中几乎有50%为HFNEF，发病率和病死率均较高。心室舒张由钙泵活动调节，需要消耗能量，左室肥厚导致能量物质代谢障碍，心肌无法有效松弛，从而影响舒张功能。TMZ可通过直接抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶，使心肌细胞能量代谢由脂肪酸代谢转为葡萄糖氧化，从而在相同耗氧条件下能量输出增加和氧自由基产生减少，优化心肌能量代谢，发挥抗心肌缺血和细胞保护作用［2］。研究认为，TMZ改善心肌病患者心功能的作用机制可能与抗炎、改善胰岛素抵抗(IR)及内皮功能等有关［3～5］。无论何种形式的的心衰均存在IR，其产生的机制可能与神经内分泌系统的激活、肾素—血管紧张素—醛固酮系统的激活、心肌能量代谢异常等有关［6］。

心衰具有慢性炎症和神经内分泌紊乱的特性，大量炎性细胞因子的释放加剧了血流动力学的紊乱及心脏重塑的发生。hsCRP是重要的炎症因子，高CRP的心衰患者会有更高的再入院率和病死率［7］。TMZ可降低缺血性心肌病患者的CRP水平［8］。本研究结果显示，TMZ组与对照组治疗后IR、hsCRP均明显降低，可能是由于ACEI和β-受体阻滞剂的治疗作用，但 TMZ组 IR、hsCRP下降更显著，提示TMZ对HFNEF患者同样有抗炎、改善IR的作用。

BNP由心室肌细胞释放，具有抑制交感和肾素—血管紧张素—醛固酮系统活性、扩血管、利尿、利钠的作用。BNP既可准确反映左室收缩功能，又可反映左室舒张功能。本研究结果显示，TMZ组和对照组治疗后BNP水平均下降，而TMZ组较对照组下降更明显。

治疗心衰的根本在于逆转心脏重构，LVMI被认为是反映心脏重构的很好指标。本研究发现，LVMI与收缩压、血清 hsCRP、HOMA-IR、BNP 呈正相关。TMZ具有改善LVEF减低的缺血性心肌病患者心室重构及心功能的作用。本研究中，TMZ组和对照组的 LVMI、LAED、VE/VA、LVEF在治疗 6个月后均明显下降，VE/VA、LVEF显著升高，两组LAED、VE/VA、LVEF比较有统计学差异，而 LVMI比较无统计学差异，说明TMZ治疗后抑制了左房重构，改善了左室舒张功能，并有抑制左室重构的趋势。以往研究证明，ACEI、β-受体阻滞剂通过抑制RANS及交感神经系统等机制可抑制左室重构，这可以解释两组LVMI的改变。而TMZ治疗组LVMI较对照组有下降趋势，两组hsCRP、HOMA-IR差异明显，我们认为TMZ通过改善心肌能量代谢、抗炎、改善胰岛素抵抗等机制，可能具有改善左室重构的作用。本研究结果显示，TMZ治疗后LVMI并未明显改变，而左房重构改善明显。推测其机制为:TMZ通过作用于心肌能量代谢环节，调节钙泵功能，此时LVMI变化可能不明显，但心肌僵硬度改善致左室舒张末期压降低，左房的不良重构得到抑制。

总之，TMZ通过改善心肌能量代谢、抗炎、改善胰岛素抵抗等机制，抑制HFNEF患者左房重构，并具有改善左室重构的趋势，为高血压病伴HFPEF患者提供了一种新的治疗方法。

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