利鲁唑对广泛性焦虑症患者海马N-乙酰天门冬氨酸浓度的影响

姜寿峰，伍爱民

(1.浙江省干部保健中心，浙江 杭州 310016;2.广州中山大学附属第三医院 神经科，广东 广州 510630)

广泛性焦虑症(GAD)为临床比较多见的焦虑性神经症，患者多以睡眠障碍为主诉，经常或持续地出现无明确对象或固定内容的紧张不安，对事物过度担心和烦恼，常伴有抑郁和精神衰弱等神经症性症状[1]。利鲁唑为谷氨酸释放抑制剂，最初用于肌萎缩侧索硬化症的治疗，越来越多的研究显示利鲁唑对情绪紊乱有效[2-4]。本研究以GAD患者为研究对象，观察利鲁唑治疗的有效性以及患者海马N-乙酰天门冬氨酸(NAA)浓度的变化，并探讨两者关系。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究所纳入的研究对象均来自2009年1月-12月浙江省干部保健中心门诊的GAD患者，共16例。入组患者符合中国精神障碍分类与诊断标准第三版(CCMD-3)GAD的诊断标准。入组时排除以下病例:(1)伴有严重的心脏、肝脏或肾脏疾病的患者;(2)有严重自杀倾向及不合作者;(3)妊娠及哺乳期妇女;(4)嗜酒及癫痫病患者。另外纳入8例健康受试者作为对照。全部对象均获知情同意。

1.2 方 法

GAD患者每日服用利鲁唑100 mg，早晚2次，共8周。在给药前、给药24 h和给药8周采用磁共振波谱扫描(1HMRSI)(飞利浦3.0T磁共振波谱扫描仪)检测海马 NAA浓度[4]，结果用摩尔浓度表示。治疗8周时的疗效以汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和忧虑问卷(PSWQ)进行评价。治疗前和治疗结束检查血常规、尿常规、肝功能及心电图各一次。

治疗应答定义为[5]:HAMA＜7或 PSWQ ＜5。

计量资料用t检验，计数资料用χ2检验，应用SPSS10.0软件进行数据处理。

2 结果

2.1 临床疗效

16例患者均对利鲁唑耐受良好，全部完成试验，未见明显不良反应。治疗 8周时 10例(62.5%)患者达到预先制定的应答标准，其余6例(37.5%)为未应答患者。给药前对利鲁唑的应答和未应答患者的临床或人口学方面资料没有显著性差异(P＞0.05)，见表1。治疗8周后应答患者HAM和PSWQ评分与非应答患者比较，差异显著(P＜0.01);应答患者治疗后HAM和PSWQ评分与治疗前比较，差异显著(P＜0.01);未应答患者治疗后HAM和PSWQ评分与治疗前比较无显著差异(P＞0.05)。

2.2 海马NAA浓度变化

见表2。治疗前应答患者与非应答患者海马NAA浓度均低于健康受试者(P＜0.05)。治疗24 h，应答患者海马 NAA 浓度增加(9.4±3.4)%，非应答患者则下降(9.5±3.8)%，而健康受试者海马NAA浓度变化不大;治疗8周时，应答患者海马NAA浓度增加(15.6 ±3.9)%，非应答患者则下降(15.6 ±4.9)%，而健康受试者海马NAA浓度变化不大。

表2 应答患者、非应答患者和健康志愿者的治疗前后NAA浓度变化(mmol/L)

2.3 相关性分析

在GAP患者中分析焦虑症改善的程度(HAM和PSWQ相对基线的改善率)与海马NAA浓度变化率(相对基线)之间的相关性。治疗8周时海马NAA浓度变化率与 HAM(r=0.71，P ＜0.05)和PSWQ(r=0.56，P ＜0.05)的改善率相关。但是，基线海马NAA浓度与治疗8周的HAM(r=－0.41，P=0.145)和 PSWQ(r= －0.33，P=0.246)的改善率没有相关性。

3 讨论

利鲁唑于1996年作为谷氨酸释放抑制剂被用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症。利鲁唑的作用机制可能与其影响多种受体和离子通道功能相关，至少通过以下4条途径产生作用[6]:(1)稳定电压依赖性钠通道;(2)通过激活G蛋白而抑制Ca2+内流;(3)减少谷氨酸的释放;(4)抑制N-甲基-D-天门冬氨酸受体功能。

NAA与蛋白质和脂肪合成、维持细胞内阳离子浓度以及K+、Na+、Ca2+等阳离子通过细胞及神经膜的兴奋性有密切关系。NAA浓度降低与神经元或轴突的缺失有明显的相关性，临床研究和动物实验均证明NAA含量下降可见于焦虑症。因此GAD症状的恶化可能与NAA含量下降有关。MRS是利用核磁共振现象和化学位移作用进行特定原子核及其化合物定量分析的方法，主要是物理和化学分析方面的研究。磁共振波谱分析为目前唯一无损伤检测活体器官和组织代谢、生化、化合物定量分析的技术，它可以反映人体能量代谢的病理生理改变。因此，本试验采用1HMRSI对受试者海马NAA浓度变化进行检测。

多项研究表明利鲁唑对抑郁患者有效，并且对抑郁患者的NAA水平具有升高作用，但确切机制尚不明确[7-8]。本研究发现，服用利鲁唑后，正常受试者和应答患者海马NAA浓度有持续升高的趋势，特别是应答患者治疗8周海马NAA浓度与治疗前显著升高(P＜0.05)，而未应答患者经利鲁唑治疗后海马NAA浓度有持续下降的趋势，特别是治疗8周与治疗前显著降低(P＜0.05)。治疗8周时，应答患者海马NAA浓度与健康受试者相比没有显著差异(P＞0.05)，而未应答患者海马NAA浓度显著低于健康受试者(P＜0.05)。因此，初步判断利鲁唑治疗GAD患者症状的改善与海马NAA浓度升高有关。进一步在GAP患者中分析焦虑症改善的程度(HAM和PSWQ相对基线的改善率)与海马NAA浓度变化率(相对基线)之间的相关性，发现海马NAA浓度的变化与GAP患者的症状改善相关。因此利鲁唑对GAP患者的治疗作用与增加海马NAA浓度有关。

尽管我们没有发现GAD患者治疗前神经可塑性受损，但是应答患者经8周治疗后显示出海马NAA浓度升高，表明神经可塑性的替代指标NAA可显著地作为临床终点的替代指标。但是需要进行更长期的试验证明是否海马NAA浓度的升高可以预示持续的临床受益。并且由于本试验为探索性研究，所以纳入患者数量有限。因此，需要进行更大样本量更长期的临床试验来确证本研究结果。

总之，利鲁唑对GAP具有治疗作用，其作用的发挥与增加患者海马NAA浓度有关。

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