多西他赛联合希罗达治疗蒽环类耐药转移性乳腺癌临床观察

马 婕,徐正丰 (长江大学荆州临床医学院荆州市中心医院乳腺科,湖北荆州434020)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,近年来乳腺癌发病率逐年上升。80年代,含蒽环类药物的化疗方案广泛应用于乳腺癌治疗中。然而由于许多患者在辅助治疗和复发转移后使用了蒽环类药治疗,因此使蒽环类耐药性乳腺癌大大增加,如何治疗蒽环类耐药的转移复发性乳腺癌已成为临床肿瘤医生的难题。近10年来,乳腺癌化疗新药不断研制成功,疗效明显提高。多西紫杉醇对蒽环类耐药性乳腺癌的有效率为19%～57%[1-2]。近几年的研究表明,多西紫杉醇和希罗达联用对乳腺癌有明显疗效,并且与蒽环类药无交叉耐药性。为观察两药联合对蒽环类耐药性乳腺癌的治疗作用,我院2007年8月至2009年8月使用国产多西紫杉醇联合希罗达对收治的32例晚期蒽环类耐药乳腺癌患者行姑息化疗,取得良好效果,现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料

我院2007年8月至2009年8月收治均经病理证实为转移性乳腺癌的女性患者32例,既往均应用含蒽环类药物化疗后出现耐药或失败。年龄32～62岁,平均48岁。转移部位均由B超、X线、CT、MRI及骨扫描确诊。

本组病例术后均有明确病理证实,浸润性导管癌26例,浸润性小叶癌4例,髓样癌2例。ER阳性16例,PR阳性9例,HER-2(+++)18例。转移部位:1处转移8例,2处转移20例,3处以上转移4例。骨转移16例,淋巴结18例,肺转移8例,肝转移8例,胸壁复发5例,脑转移1例。

本组病例依据Karnofsky评分≥70分,预计生存3个月以上,化疗前血常规、肝肾功能及心电图均正常,至少有1个可测病灶。近1月内未经过抗肿瘤治疗。

1.2 治疗方法

多西他赛75mg/m2第1天静脉滴注,为预防过敏,用药前1d开始口服地塞米松7.5mg,2次/d,连服3d;希罗达1250mg/m2,2次/d,连续服用14d,21d为1个周期,治疗至少2周期评价疗效。每例患者至少应用2个周期,如有效则应用4～6个周期。化疗中常规应用止吐药,依据血常规情况应用G-CSF。

1.3 评价标准

按照近年普遍应用的实体瘤疗效评价标准 (RECIST)[3]评价疗效。完全缓解 (CR):全部病灶完全消失,至少维持4周;部分缓解 (PR):基线病灶最大径之和缩小≥30%,至少维持4周;病变进展(PD):基线病灶最大径之和增大≥20%或出现新病灶;病变稳定 (SD):基线病灶最大径之和缩小不足30%或增大不超过20%。肿瘤进展时间 (T TP)为化疗开始至病情进展的时间。不良反应按WHO急性与亚急性标准性作用标准分为0～Ⅳ级。

2 结 果

2.1 临床疗效

32例患者共完成112个周期的化疗,平均每例完成3个周期。CR 4例、PR 12例、SD 9例、PD 7例,总有效率 (CR+PR)为50.0%,肿瘤控制率 (CR+PR+SD)为78.1%。其中4例CR患者中3例为锁骨上淋巴结转移,1例为胸壁转移。中位疾病进展时间 (TT P)为5.5个月。

2.2 不良反应

不良反应主要表现为骨髓抑制、手足综合征和胃肠道反应。骨髓抑制主要表现为白细胞减少,1～2级16例,3～4级8例;3～4级手足综合征7例 (21.9%),多在第3周期时出现,随治疗周期数增加其发生率增高,表现为指趾脱皮、皲裂、水泡伴溃烂、甲下感染积脓、疼痛不便行走等,其中2例因此停药。详见表1。

表1 多西他赛联合希罗达治疗蒽环类耐药转移性乳腺癌患者的不良反应

3 讨 论

化疗是乳腺癌治疗的重要手段之一,含蒽环类的化疗方案 (如cAF、CEF)是乳腺癌手术后辅助治疗的一线方案,总有效率约50%～80%。但用蒽环类药物化疗过的乳腺癌患者出现复发转移后,治疗难度加大,这主要是由于癌细胞对蒽环类药物产生了耐药性。但对蒽环类产生耐药的转移性乳腺癌尚无标准的治疗方案,一般来说在解救方案中应采用与蒽环类药无交叉耐药且有效的方案。对这类患者,国内外有多项研究,治疗方案不断完善,向个体化、人性化发展,其中多西他赛和希罗达是其中较有应用前景的药物。本研究就联合应用多西他赛和希罗达对蒽环类耐药性的晚期乳腺癌患者进行了临床治疗。

多西他赛是一种半合成的紫杉烷类药物,其作用机制系通过作用于微管或微管蛋白系统,促进微管双聚体装配成微管,并且防止去多聚化过程,从而使微管稳定,阻滞细胞于G2和M期,抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。由于多西他赛在细胞内浓度比紫杉醇高3倍,且在细胞内滞留时间较长,与紫杉醇无明显交叉耐药,因此可作为乳腺癌化疗的重要二线药物[4-5]。国外研究显示,多西他赛单药治疗一线药物治疗失败的乳腺癌患者的疗效达23%～65%[6]。

希罗达是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表,是新一代肿瘤内激活的口服氟尿嘧啶前体药物,口服后被小肠黏膜以原形吸收,在肿瘤组织内被胸苷磷酸化酶 (TP)转化为抗肿瘤活性物氟尿嘧啶,明显提高了肿瘤内药物浓度。同时由于正常组织中的TP活性较低,可以明显降低正常组织中的药物浓度,达到既可以提高药物的抗肿瘤作用,又减少药物的全身毒性作用。而TP是希罗达活化过程中的关键酶,希罗达对TP高表达的癌细胞非常敏感,乳腺癌组织中TP酶表达率高达80.9%[7],在乳腺癌组织中的浓度明显高于正常组织,所以卡培他滨对乳腺癌具有较高疗效。临床试验结果表明,单用卡培他滨治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌患者有效率为20.0%～26.0%[8]。

何劲松等[9]报道,多西他赛可上调肿瘤组织中的TP活性,有助于进一步提高希罗达的抗肿瘤活性,两药联合有协同作用,且毒性不重合,是较为理想的联合模式。本研究采用多西他赛联合希罗达治疗蒽环类耐药转移性乳腺癌患者的有效率达50.0%,与国内外研究报道两药联合治疗蒽环类晚期乳腺瘤疗效为42.0%～62.0%相仿,进一步说明了多西他赛联合希罗达治疗蒽环类耐药转移性乳腺癌患者的治疗效果确切。多西他赛联合希罗达的主要不良反应为骨髓抑制、手足综合征、胃肠道反应等。骨髓抑制以白细胞减少为主,Ⅲ～ Ⅳ级骨髓抑制发生率为25.0%,用粒细胞集落刺激因子支持治疗后均可很快恢复正常,不影响治疗。非血液学毒性以手足综合症常见,均为可逆性,消化道反应较轻,使用托烷司琼等止吐药后能较快恢复,其他不良反应较少见,亦无因治疗出现相关性死亡。

本研究显示,多西他赛联合希罗达方案治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌疗效较高,毒副反应可耐受,因而可作为此类患者解救治疗的一种选择,值得进一步临床研究推广。

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