血清白介素 6与胱抑素 C在早期预测对比剂肾病中的意义

庄丛明,刘映峰,江 玲,缪 绯

对比剂肾病 (contrast induced nephropathy,CIN)通常是指注射对比剂后发生的无其他原因可解释的急性肾功能减退,以血清肌酐 (Cr)比造影前升高 25%或 Cr增加 44.2μmol/L(0.5 mg/dl)作为诊断标准[1]。通常情况下 CIN的发生率很低,为 0.6%～2.3%[2]。然而接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者 CIN的患病率明显增加,有文献报道可达 14.5%[3]。CIN已经成为医院获得性肾功能不全的第三大原因[4]。既往以血清 Cr水平反映肾功能情况[5-6],目前临床亦常采用 Cr作为 CIN的评价指标,但 Cr作为急性肾损伤的标记物有很多不足之处,Cr除受外源性 Cr摄入、个体差异等影响外,还因肾脏有较大的储备能力,只有在肾小球滤过率 (GRF)下降到正常的 50%以下时,Cr才有可能升高。本研究旨在评价血清胱抑素 C(cystatinC,CysC)、白介素 6(IL-6)在早期预测 CIN中的临床意义,以寻找更敏感、可靠的生物学指标早期预测 CIN。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取 2009年 9月—2010年 8月在我院接受PCI的老年急性冠脉综合征 (acute coronary syndrome,ACS)患者共 190例。入选患者均符合美国心脏病学会/美国心脏协会 (ACC/AHA)和 WHO制定的诊断标准[7],男 ＞65岁,女＞55岁。排除标准:严重肝肾功能不全、肝素或低分子肝素过敏、对比剂过敏、凝血功能障碍或活动性胃肠道出血、未控制的严重高血压、急性脑卒中、不明原因的发热、未经控制的感染、结缔组织病、恶性肿瘤、PCI术前 2周内有创伤和手术病史。本研究所使用的对比剂为低渗非离子型造影剂 (商品名为碘海醇)。所有入选患者行 PCI术前 24 h内予静脉补液0.9%的氯化钠溶液 500ml。

1.2 CIN的诊断标准 术后 24～48 h的血 Cr水平升高 0.5 mg/dl或较基础值上升 25%,并排除心力衰竭、严重心律失常等其他肾损害因素[1]。

1.3 检测方法 采用酶法测定所有入选患者术前及术后 12 h、24 h、48 h的血清 Cr值。留取患者术前及术后 2 h、8 h、24 h的血清样本,采用 ELISA法检测 IL-6值,免疫比浊法检测CysC值。

1.4 统计学方法 采用 SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s)表示,同一组间术前与术后各时间点的比较采用配对 t检验,两组间同一时间点的比较采用独立样本的 t检验;计数资料采用 χ2检验;相关关系采用 Pearsons相关分析。以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 190例患者 (男 /女:132/58)中,术后20例发生了 CIN,发生率为 10.53%。将发生 CIN的病例定为CIN组,在同期未发生 CIN的患者 (共170例)采用随机数字表法选取 20例作为非 CIN组。两组患者的临床资料间差异无统计学意义 (P＞0.05,见表1)。

表 1 两组患者的临床资料比较Table 1 The comparison of clinical data between two groups

2.2 两组患者在 PCI术后的 Cr变化情况 CIN组和非 CIN组患者在 PCI术后 24 h的 Cr水平比较,差异无统计学意义[(1.35±0.17)mg/dl和 (1.42±0.99)mg/dl,t=1.717,P=0.094];术后 48 h血清 Cr与术前比较,差异有统计学意义[(1.71±0.28)mg/dl vs.(1.34±0.18)mg/d l,t=14.246,P=0.000]。CIN组患者的 Cr水平均升高 25%以上,符合 CIN的诊断标准。

2.3 两组患者 PCI术前、术后的 IL-6变化情况 CIN组中,PCI术后 2 h的 IL-6水平开始升高,但与术前比较差异无统计学意义 (P＞0.05);术后 8 h、24 h与术前比较,差异有统计学意义 (P＜0.05)。CIN组术后 8 h、24 h的 IL-6水平较非 CIN组相应时间点明显升高,差异有统计学意义 (P＜0.05,见表 2)。

2.4 两组患者 PCI术前、术后的 CysC变化情况 CIN组中,术后 2 h、8 h的 CysC值与术前比较,差异无统计学意义 (P＞0.05);术后 24 h的 CysC值与术前比较,差异有统计学意义 (P＜0.05)。CIN组与非 CIN组比较,术后 24 h的 CysC值间差异有统计学意义 (P＜0.05,见表 3)。

2.5 血清 IL-6及 CysC与 Cr水平的相关性 CIN组中,血清IL-6及 CysC与造影术后 24 h Cr的相关分析显示,血 IL-6与 Cr呈正相关 (r=0.800,P＜0.05),CysC与 Cr呈正相关(r=0.784,P＜0.05)。

表2 两组患者 PCI术前、术后的血清 IL-6水平比较 ±s,pg/m l)Table 2 Comparison of serum IL-6before and after PCIbetween two groups

表2 两组患者 PCI术前、术后的血清 IL-6水平比较 ±s,pg/m l)Table 2 Comparison of serum IL-6before and after PCIbetween two groups

注:PCI=经皮冠状动脉介入治疗,IL-6=白介素 6;与非 CIN组比较,*P＜0.05;与 CIN组术前比较,△P＜0.05

组别 例数 术前 术后2 h 术后8 h 术后24 h CIN组 20 7.21±3.49 8.43±4.23 16.31±4.41*△ 34.08±4.46*△非 CIN组 20 6.95±3.54 7.41±2.74 8.24±3.08 7.50±2.86 t值.43 P值 0.817 0.370 ＜0.05 ＜0.05 0.234 0.907 6.709 22

表 3 两组患者 PCI术前、术后的血清 CysC水平比较 ( ±s,mg/L)Tab le 3 Comparison of serum CysC before and after PCI between two groups

表 3 两组患者 PCI术前、术后的血清 CysC水平比较 ( ±s,mg/L)Tab le 3 Comparison of serum CysC before and after PCI between two groups

注:CysC=膀抑素 C;与非 CIN组及 CIN组术前比较,*P＜0.05

组别 例数 术前 术后2 h 术后8 h 术后24 h CIN组 20 1.437±0.75 1.443±0.77 1.443±0.74 3.552±0.60*非CIN组 20 1.384±0.92 1.389±0.96 1.389±0.93 1.384±0.10 t值.463 P值 0.054 0.056 0.052 ＜0.05 1.992 1.972 2.009 82

3 讨论

PCI术是 ACS患者血管重建的主要手段,并因其疗效确切、不良反应少的突出优点,越来越广泛应用于临床。由于接受 PCI的老年患者较多合并糖尿病、高血压及多支血管病变,使用对比剂后出现 CIN的风险较高。一旦发生 CIN,PCI术后的病死率、住院死亡率和远期死亡率明显增加。因此,对于行PCI术的老年 ACS患者,术后早期肾功能的预测显得至关重要,其为尽早干预对比剂肾功能损害提供及时有效的依据。本研究通过观察 PCI术前、术后不同时间点 IL-6、CysC指标的变化,力求寻找能早期诊断 CIN的指标。

IL-6是白介素家族 “核心成员”之一,可由单核细胞、内皮细胞等多种细胞分泌,是肾脏急性相蛋白合成反应最重要的早期介导因子和参与机体各种调节的重要因子。IL-6正常低水平表达于人的肾脏。文献报道,血清 IL-6在造影后或损伤后 2～24 h表达增强,48 h内达高峰[8]。本研究 CIN组中,术后 8 h和 24 h的 IL-6水平均较术前明显升高,且术后 24 h与术后 8 h的 IL-6水平相比有明显差异;与非 CIN组比较,术后 8 h与术后 24 h的 IL-6均与相应时间点有明显差异。提示 IL-6参与免疫介导的肾脏炎症性损害,在急性肾损伤的疾病过程中,内皮细胞损伤造成炎性介质的大量表达,IL-6在早期即有表达,并随着损伤逐渐加重,IL-6水平逐渐升高,相应地反映出肾损害的程度。

CysC为分泌性蛋白质,也被称为 γ-微量蛋白质或 γ-痕迹蛋白,是一种低分子量碱性非糖化蛋白质,属于半胱氨酸酶抑制剂家族中的成员之一,其基因是看家基因,可在所有组织恒定持续的转录与表达[9]。CysC由所有有核细胞产生,生成速率稳定,不受性别、年龄、肌肉量变化、慢性炎性反应等影响[10]。但肾脏是清除循环中 CysC的惟一场所,且 CysC产生率恒定,血清 CysC水平主要由肾小球滤过率决定,所以是一种理想的反映肾小球滤过率变化的内源性标志物[11]。本研究结果显示,CIN组与非 CIN组比较,两组间术后 24 hCysC间差异有统计学意义;在 CIN组内,术后 24 h的 CysC与术前比较,亦有明显差异。

Vercellino等[12]曾报道,在发生 CIN的患者中,多于 90%的患者是在使用对比剂后3 d出现 Cr升高,4～5 d后 Cr会达到高峰。本研究结果显示,IL-6于术后 8 h、CysC于术后 24 h与术前比较有显著差异,均较 Cr早预测到 CIN的发生。其中,IL-6最早可于术后 2 h开始逐渐升高,相对更早地反映出肾损害,CysC则是更为稳定、准确反映肾功能的指标。因此接受 PCI的老年患者,术后可联合监测这两项指标早期预测CIN的发生,进而采取积极的干预治疗措施。

本研究的不足之处在于为小样本回顾性研究,今后尚需更大样本量的、多中心合作的前瞻性临床研究来进一步证实 IL-6、CysC这两者早期预测 CIN的临床应用价值。

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