LAM耐药患者改用与加用阿德福韦酯联合治疗疗效对比

王济红

(胜利石油管理局中心医院，山东东营257034)

目前拉米夫定(LA M)耐药问题受到广泛重视，多数学者推荐联合阿德福韦酯(ADV)进一步治疗，但由于治疗费用较高，不少患者仍采取停用LAM换用ADV治疗。本文通过比较单用ADV与LAM联合ADV治疗LAM耐药患者的血清HBV DNA转阴率及ALT复常率，为临床选择后续治疗方案提供依据。

临床资料:2008年7月～2009年7月在我院住院或门诊治疗的LAM耐药的慢性乙型肝炎患者85例，男72例、女13例，年龄21～69岁。均符合2005年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合修订的诊断标准。排除糖尿病、肿瘤、严重心肾肺疾病和甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒(HIV)重叠感染、合并其他可致肝功能异常的病因(自身免疫性肝炎、酒精性、药物性、遗传代谢性肝病、妊娠期妇女)。将患者随机分为两组，其中停用LAM换用ADV治疗组37例，LAM联合ADV治疗组48例。

方法:换用组停用LAM，改为每日服用ADV 10mg，疗程48周。联用组每日服用LAM 100mg+ADV 10mg，疗程48周。治疗期间不使用其他抗病毒药物免疫调节剂及保肝降酶物。于治疗前及治疗8、12、24、48周采用日本全自动生化分析仪及其配套试剂检测肝功能，采用实时动态荧光定量PCR仪检测HBV-DNA，试剂均购自上海夸克工程有限公司。评价ALT复常率、血清HBV-DNA转阴率。统计学处理应用SPSS10.0软件，数据比较采用χ2检验或校正χ2检验。

结果:①两组基线值比较:换用组入选时血清ALT水平为14～237 IU/L、平均153 IU/L，HBV-DNA水平为1.5×103～8.6×108拷贝/ml(平均4.2×105拷贝/ml)。联合用药组入选时血清 ALT水平为18～225 IU/L、平均71 IU/L，HBV-DNA水平为1.5×104～5.6×107拷贝/ml、平均1.1×106拷贝/ml。两组基线水平比较无统计学差异(t=0.98、1.27，P均＞0.05)。②治疗后两组应答情况比较:治疗8、12、24、48周 HBV-DNA转阴率换用组为 56.7%、66.4%、61.3%、59.8%，联用组为58.2%、68.4%、79.2%、88.7%。两组8、12周时比较 P均 ＞0.05，12、48周时比较 P均 ＜0.05。两组ALT复常率呈逐步上升趋势，治疗8、12、24、48周ALT复常率换用组为80.4%、88.6%、92.2%、81.6%，联用组为80.2%、86.9%、96.1%、96.1%。两组8、12、24周时比较P均＞0.05，48周时比较P＜0.05。③不良反应:换用组出现腹泻1例，未作特殊处理。

讨论:LAM用于治疗慢性乙型肝炎抑制HBV-DNA复制，抗病毒效果明显，但长期使用易导致YMDD变异，某些LAM耐药患者可发生重型肝炎。而ADV对YMDD变异株有较好的疗效，且耐药发生率较低。因此ADV成为LAM耐药患者后续治疗的首选药物。本文对LAM耐药患者换用或加用ADV的两种治疗方法进行比较，比较二者哪种可更迅速抑制病毒，降低病毒载量，尽快控制病情。结果显示两组出现YMDD变异的慢性乙型肝炎患者中，换用ADV与联合ADV治疗在HBV-DNA降至检测水平以下及肝功ALT复常方面均有明显效果。两组治疗8、12周时HBV-DNA降至检测水平以下的比例无统计学差异，治疗24、48周时疗效出现明显差异;而在ALT复常率方面两组治疗8、12、24周时均无明显差异，治疗48周时疗效出现明显差异，并随治疗时间延长，差异更为明显。换用ADV组在第24、48周时HBV-DNA有所上升，考虑主要与ADV抑制野生株效果不如LAM强，而导致野生株复制增加，再次出现病毒学突破。而联用组很少发生病毒学及生化学反弹，与以往报道相符。因此认为，加用ADV治疗LAM耐药患者可以取得更稳固的抗病毒疗效，同时减少多重耐药的发生。LAM耐药的乙肝患者选用联合ADV治疗疗效优于换用ADV治疗。