精神分裂症研究进展

栗文靖,许培扬,纪志刚

(1.北京协和医学院,北京,100005;2.中国医学科学院医学信息研究所,北京,100020;3.北京协和医院 泌尿外科,北京,100730)

精神分裂症被命名于1908年4月24日。它由Bleuler医生在为德国精神病学协会所做的一次报告中正式提出,以替代之前的早老性痴呆。Bleule认为,该病既非一种痴呆,也并不具有“早老”的特质,因此他用希腊语schizein(分裂)和希腊语phren(灵魂、精神、心灵)的结合,来表达心理功能的断裂或分裂,而更准确的描述该病的症状[1]。现代医学认为该病是一种症候群,为病因不明的一组症状和体征的集合。它主要是由观察到的精神病迹象定义的:如妄想、幻觉、认知和情感的障碍。通常情况下该病发于青春后期或成年早期[2]。在世界范围内,精神分裂症的患病率在1%左右,虽然在精神疾病中不是最高的,但是它为患者及其家庭带来了严重的后果,它是社会负担第7大的疾病[3]。该病患者由于自杀、缺乏医疗照顾、较高的通常患病风险(如营养不良、缺乏锻炼、肥胖和吸烟)等,导致平均寿命缩短 12～15年[4]。在被命名后的一个世纪,精神分裂症成为曾经被广泛关注的3大疾病(肺结核、麻风病及精神分裂症)中唯一还未被人类征服的疾病[5]。本文就与精神分裂症的相关的一些最新研究进行了综述。

1 临床表现与诊断

由于精神分裂症是一种异质性综合征,因此无法由单一的症状来确诊,而且它也不能由已知的实验室测试来诊断,因此通常是在排除情感障碍、谵妄等后,依据患者的精神病表现来诊断,如妄想、幻觉、思维障碍等[4-6]。目前国际上较为常用的精神分裂症诊断量表有美国的精神疾病诊断和统计手册第4版(DSM-IV)和国际疾病与相关健康问题统计分类第10版(ICD-10)。对于妄想、幻觉等本身的确认并不难,但是正确的分类就不那么容易了。由于这些精神病症状并非是排他的,因此很容易和其他精神疾病混淆。常见的分类考虑因素有持续时间、功能障碍、相关药物的使用、妄想的怪异程度、是否伴有抑郁或躁狂等[7]。因为很多精神分裂症的症状甚至遗传因素和其他精神疾病(如抑郁躁狂症)有重合,因此有人提出在诊断中将维度(dimensional)指标和分类(categorical)指标相结合,以期为治疗和预后提供更多的信息[4-8]。很多精神分裂症患者表现为阴性症状,如情绪表达和反应的减少、较少的人际交往和话语、冷漠、缺乏兴趣和精力等等。虽然阴性症状相对阳性症状更不显著,但是却有更大的危害,并更难治疗[4-6]。曾经有研究试图根据阴性症状来对精神分裂症进行分类,比如某项研究中有25%～30%的患者被分为“缺陷型”[9]。但是其他的类似努力收效甚微。精神分裂症发病时间不等,但高峰是18～25周岁[2]。在发病前可能会有一些微弱的提示,如认知、社会交往、运动、神经形态学上的轻微改变[10]。最近的一项对大量人群的调查发现,妄想和幻觉等用来诊断精神分裂的指标在健康人群中分布达5%～8%,虽然程度较弱。这些表现可以提示精神分裂症的风险,就像高血压对于心脑血管疾病一样[11]。

近年来兴起的内表型(Endophenotypes)研究为精神分裂症的诊断提供了新的思路。内表型是指一些可以遗传、可以量化的特征,有可能在常规临床检查中并没有明显的表现,但是却有可能反映了疾病的神经生物学机理,并可以和基因研究相结合[12]。虽然尚未被大范围人群调查证实,一部分精神分裂症的内表型已经被发现[6]。比如,眼动(可以被量化测量)的异常,包括反扫视(antisaccade,和额叶枕叶互动相关)[13]和追踪物体,特别是预见性眼动(predictive pursue)的缺陷[14]。还有在感觉运动门控(sensory-motor gating)实验中,对听觉事件相关电位(auditory ERP)P50成分的抑制衰减,反映了注意和警觉的缺陷[15]。另外在视觉分辨任务当中,发现精神分裂症患者及其亲属有P300成分(和注意、工作记忆相关)的变化[16]。与此密切相关的就是下面提到的脑成像研究。

2 脑成像和病理学研究

随着磁共振成像(MRI)、正电子断层扫描(PET)、脑磁图(MEG)、脑电图(EEG)等研究方法的广泛应用,功能和结构的脑成像确定了一些与精神分裂症相关的脑区,并提示了它们和认知、行为缺陷之间的联系。这种转化研究(translational research,指介于基础和应用之间的研究)为精神分裂的诊断和治疗提供了新的思路[17]。

大量的研究表明,在精神分裂症的长期患者、初期患者及其近亲中都发现总的脑体积、灰质体积、白质体积的下降,以及脑室体积的增加。疾病初期,脑体积减少见于海马、丘脑、左杏仁核区、双侧岛叶和前扣带回。而长期患者的脑体积减少更多,并且亦见于皮层的中部和左侧的顶叶和前额叶,以及左侧上颞叶。这些改变多数是较小或中等的,甚至和对照组略有重合[18]。在患者健康亲属中也发现了海马的缩小,这提示与遗传相关[19];但是其他脑区变化的遗传性并未呈现一致结果[20]。除脑体积变化外,皮层厚度、皮层下结构的形状改变等也曾被报道[17]。除宏观的变化外,研究还发现精神分裂症患者的一些脑局部微观结构的改变[21]。比如在前额叶,中间神经元的数量减少,提示γ-氨基丁酸(GABA)能神经传递的减少[22]。还有研究发现前额叶的锥体细胞体积变小、密度增加,这可能提示神经细胞间轴突末端和树突棘在发育过程中的过分的突触去除(synapse pruning)[23]。类似的微观改变也出现在海马、丘脑等其他脑区[17,24]。

除了结构改变以外,精神分裂症患者也发生很多脑功能的改变。例如,神经震荡(neural oscillation)的异常。神经震荡是一种脑的正常现象,被发现和许多功能相关,如感觉、知觉、注意、工作记忆等[25]。躯体感觉诱发电位(SSEP)研究发现,精神分裂症患者在听觉的γ频段震荡,特别是40 Hz左右,出现异常[26]。亦有研究发现精神分裂症患者在视觉的β频段震荡也发生异常[27]。在与刺激时间锁定的事件相关电位成分分析中发现,精神分裂症患者在刺激出现后50～150 ms左右会出现β或γ频段的异常[28]。而利用透颅磁刺激对相关脑区进行功能阻断(block)后,会产生类似效果[29]。在和刺激非时间锁定的脑电研究中发现,精神分裂症患者在高频γ震荡(60～120 Hz)会发生异常,不仅强度较正常人低,相位锁定程度(phase-locking)也发生了改变[30]。还有研究发现,在需要信息整合的视觉任务中,精神分裂症患者的脑区间同步(synchronization)功能发生异常,这种异常在脑电图的γ频段更加突出[31]。除神经震荡外,精神分裂症患者还表现了在对情绪相关图片认知中,在杏仁核的降低兴奋性[32]。精神分裂症患者在情境记忆任务中的缺陷被发现和其侧顶叶兴奋性降低相关[33]。而精神分裂症患者的社会认知缺陷被发现和中前额叶、颞叶和顶叶连接,杏仁核等脑区兴奋性变化相关[34],特别是中前额叶的异常可能和妄想相关[35]。而当精神分裂症患者出现幻觉时,和这些幻觉相关的脑区(如幻听时的听觉区)也发生兴奋,尽管并没有外界的刺激[36]。而且同时发现患者的这些区域内结构和功能连接的异常[37]。

神经化学成像研究利用放射性标记方法发现在精神分裂症患者急性发作期间,会伴有增强的多巴胺合成和释放;并且发现静息状态下突触周围多巴胺浓度的增加[38]。而这些神经化学物质的异常可能导致了脑区功能的异常,以及长期作用后改变了脑的结构,正如前面脑成像研究发现的那样[4]。一些新理论试图解释这些神经改变和患者临床表现之间的关系[39]。其中一种理论认为,多巴胺系统在环境中有新奇的激励时会释放,于是释放的多巴胺会使注意和行为转向诱发激励的刺激,从而把刺激和激励联系起来[40]。而异常的多巴胺释放会被患者的脑和具有突出激励特征的人、物体、行为联系起来,从而形成一种虚假的解释[8]。于是,多巴胺失调和对于刺激混乱的分配强度,以及脑试图对这些神经反应给予认知的解释,可能导致了精神病症状的发展[41]。

3 精神分裂症的治疗

在确诊后,通常疗法是给予精神分裂症患者以抗精神病药治疗,主要是阻断多巴胺D-2受体。第一代药物于上世纪50年代发明,如氟哌啶醇和氯丙嗪。它们对精神病症状疗效较好,但是对运动功能有不良反应[42]。在过去的 10年间,第二代抗精神病药问世,如利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑等。曾有人声称这类药物不仅会增强对阳性症状的效果,而且会增强对阴性症状的效果。但实际上虽然他们对阳性症状很有效,但是对阴性症状和认知症状并无明显改善[4,43-44]。这些药物显著降低了运动功能方面的不良反应,但是却会有较高风险引发代谢方面的不良反应(如体重增加、甘油三酯和胆固醇增加等)[4]。一项研究表明,超过50%的早期患者服药后,体重有显著增加(>7%),平均增重 4～7 kg[45]。因此在治疗过程中是否采取药物需要根据潜在的收益、风险和花费来综合慎重考虑[43]。令人遗憾的是,尽管人们付出多种尝试和努力,在对阴性症状的治疗上仍未有明显进步[46],并且仍未能有效遏制抗精神病药物的不良反应[47]。

对于精神分裂症的治疗仅仅依靠药物是不够的。只有在相应的心理和社会支持下,药物治疗才能充分发挥作用[48]。社区患者管理(community-case management)模式提供了一种比较好的解决方案:一组多学科的精神疾病专业人员和患者及看护者在院内和院外紧密联系,以保证医疗和社会的照顾顺利完成[4,49]。这种模式人员训练简单,可以方便地根据实际情况调整,能够减少住院时间和住院花费,并显著保证患者治疗,提高患者和看护者的满意度[50]。在药物治疗和社会照顾合理的情况下,80%的患者症状会得到缓解。

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