来曲唑综合治疗晚期乳腺癌24例临床观察

吕俊明

(江苏省仪征市人民医院肿瘤内科,江苏仪征,211400)

本科2002年1月～2005年1月应用恒瑞医药股份有限公司生产的来曲唑(商品名芙瑞)综合治疗复发或转移性乳腺癌24例,取得了良好的效果。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

乳腺癌患者24例,均为女性,年龄40～79岁,平均56岁。绝经前女性5例,绝经后19例。其中胸壁局部复发5例,19例淋巴结或远处转移,转移部位:多处骨转移为8例,淋巴结转移4例,肺转移2例,心包转移2例,软组织转移1例,多部位转移2例。17例ER(+)PR(+),6例ER(+)PR(-),1例ER、PR不详。所有患者均在3个月内未接受放、化疗和(或)他莫西芬(TAM)停药1个月以上。一般状态(KPS)评分>60分。肝肾功能均正常。

1.2 治疗方法

部分患者均根据病情接受综合治疗。其中绝经前女性采取放疗去势4例,诺雷德药物去势1例。去势后接受来曲唑治疗。绝经后19例:2例心包转移患者行Arrow导管持续引流及心包内注入白介素2和顺铂;3例胸腰椎椎体骨质破坏明显者以及2例胸壁破溃严重者合并使用放射治疗,同时接受来曲唑治疗。单独行来曲唑治疗12例。

1.3 疗效评价

疗效评价按WHO实体瘤疗效评定标准,分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),无变化(ND),进展(PD)。并结合疾病进展时间(T TP),判断临床受益情况。

1.4 毒副反应

按WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准分级分为Ⅰ～Ⅳ级。

2 结 果

2.1 疗效

24例中CR4例(1例心包转移、1例胸壁转移、1例腰椎转移及1例淋巴结转移),PR5例,ND6例,PD9例。总有效率37.5%,临床获益率(CR+PR+ND)62.5%。疾病进展时间为11.8个月,其中2例治疗10月后出现CA153升高及病情进展,考虑耐药而改用依西美坦治疗3个月后死亡。2例多部位转移均在治疗4个月内死亡。目前仍有16例在治疗中,随访率100%。

2.2 毒副作用

恶心2例;全身肌肉酸痛1例;手指近端关节疼痛1例,呈间断性发作,已持续半年余;下肢水肿1例。1例患者用药9个月后确诊甲状腺功能亢进,不能排除与用药有关。

3 讨 论

乳腺癌是一性激素依赖肿瘤,绝经前女性雌激素由卵巢释放,而绝经后女性的雌激素主要在脂肪、肌肉、皮肤等卵巢外器官由雄激素转化而来,芳香化酶是雄激素转化为雌激素主要限速酶。来曲唑为非甾体类芳香化酶抑制剂,可逆性与底物结合部位结合,竞争性抑制酶活性。可以有效地抑制雌激素水平。随机双盲对照研究来曲唑和阿那曲唑对晚期乳腺癌患者芳香化酶与血中雌激素水平影响发现,来曲唑对芳香化酶的抑制率是99.1%[1]。因此来曲唑已经被FDA批准为绝经后受体阳性或不明晚期乳腺癌的一线治疗[2]。Mouridsen[3]等报道 916例绝经后、局部晚期、局部或区域性复发或转移、ER阳性或PR阳性乳腺癌患者随机研究结果,来曲唑在客观缓解率(32%v21%)、临床受益率(50%v38%)、TTP(9.4个月v6.0个月)、及TTF(9个月v5.7个月)均优于他莫西芬(TAM);中位生存时间分别为34个月和39个月,统计学上无差异。本组病例有效率较高与综合局部放射治疗有关。12例综合治疗中3例取得CR9例取得PR。

来曲唑由于确切疗效,目前已经广泛应用于乳腺癌的一线治疗、乳腺癌手术后序贯内分泌治疗、新辅助内分泌治疗、化学预防等。Goss等[4-5]研究了5187例口服TAM 已满5年的绝经后受体阳性乳腺癌患者,随机分为2组,实验组(2593例)每日口服来曲唑2.5 mg,对照组(2594例)应用安慰剂,平均随访2.4年。中期分析表明,来曲唑组局部复发、转移及对侧乳腺癌75例,安慰剂组为132例。来曲唑与安慰剂的预期4年无病生存率为93%:87%(P<0.001)。骨质疏松发生率分别为5.8%和4.5%,骨折发生率基本相似,轻微潮热、关节炎、关节痛、肌肉疼痛的发生率来曲唑组较高,但阴道流血的发生率较少。与安慰剂组比较,来曲唑复发危险性降低43%。4年无病生存率提高6%(93%:87%),4年总生存率提高2%,对侧乳腺癌的发生率降低了46%。证实了口服TAM已满5年者继续口服来曲唑可以从中受益。Eiermann[6]等报道来曲唑应用于新辅助内分泌治疗有效率较TAM明显提高(55%:36%)。

对于绝经前ER或PR阳性晚期乳腺癌患者,通过去势(手术、药物、放疗)消除雌激素来源治疗乳腺癌,有效率约30%。而促黄体激素释放激素类似物(LHRHa)加TAM 在OR、中位生存时间、无疾病进展时间均优于单用 LHRHa或TAM[7-8]。LHRHa加芳香化酶抑制是最理想的选择。Forward等[9]研究发现戈舍瑞林联合阿那曲唑使75%的患者疾病稳定持续6个月,平均缓解时间为17个月。本组5例绝经前患者均健在,其中1例已经使用来曲唑18个月。4例放疗去势联合治疗患者也获得较好效果。放疗3个月后复查雌激素远低于可测定水平。在经济欠发达地区,放疗去势联合芳香化酶抑制剂可能也是一种不错的选择。我国乳腺癌患者中年轻患者较国外多,因而联合内分泌治疗很有实用价值。本组中有1例患者,42岁,化疗以后未再来月经。多发骨转移后使用来曲唑效果不佳,复查雌激素、孕激素后判定为绝经前。使用诺雷德联合来曲唑后显效。因此判断绝经与否应参照NCCN乳腺癌2005治疗指南[10]。应排除化疗、TAM 及类似药、LHRHa等影响,结合年龄、雌激素、孕激素等综合判断。

国产来曲唑治疗晚期乳腺癌,近期疗效较显著,然而,远期疗效及副作用尚需进一步观察。

[1]Geisler J,Haynes B,Anker G,et al.Influence of letrozole and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients evaluated in a randomized,cross-over study[J].J Clin Oncol,2002,20(13):3039.

[2]Cohen M H,Johnson J R,Li N,et al.Approval summary:letrozole in the treatment of postmenopausal women with advanced breast cancer[J].Clin Cancer Res,2002,8(3):665.

[3]Mouridsen H,Gershanovich M,Sun YPhase,et al.Ⅲ study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women:analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group[J].J Clin Oncol,2003,21(11):2101.

[4]Goss P E,Ingle J N,Martino S,et al.A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer[J].N Engl J Med,2003,349:1793.

[5]Goss P E.Updated Results of MA-17 trial[M].Special presentation at:2004 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting,2004.LA.

[6]Eiermann W,Paepke S,Appfelastaedt J,et al.Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer with letrozole:a randomized double-blind multicenter study[J].Ann Oncol,2001,12:1527.

[7]Klijn J G M,Beex L,M auriac L,et al.Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer:A randomized study[J].J Natl Cancer Inst,2000,92:903.

[8]Klijin J G,Blamey R W,Boccardo F,et al.Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone(LHRH)agonistversus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer:a meta-analysis of four randomized trials[J].Journal of Clinical Oncology,2001,19:343.

[9]Forward D P,Cheung K L,Jackson L,et al.Clinical and endocrine data for goserelin plus anastrozole as second-line endocrine therapy for premenopausal advanced breast cancer[J].Br J Cancer,2004,90(3):590.

[10]Carlson R W,Anderson B O,Burstein H J,et al.Breast cancer,definition of menopause[J].J Natl Compr Canc Netw,2005,3(3):238.