含易感基因的HLA单倍型与终末期肾功能衰竭易感性的关系

韩志明,肖露露,于立新

(南方医科大学附属南方医院,广州 510515)

终末期肾功能衰竭(ESRD)是各类肾脏疾病发展到晚期的共同结果,而肾脏病的发生、发展多数是由免疫介导的炎症反应所致。对ESRD患者进行肾活检,发现肾小球系膜区有补体 C4的沉积,补体C4是人类白细胞抗原(HLA)基因复合体Ⅲ类基因表达的产物,说明HLA在ESRD的发生、发展中发挥重要作用[1]。国外一些肾移植中心通过对等候肾移植的ESRD患者HLA多态性进行分析,认为HLA的表达及其多态性对肾脏疾病患者最终并发ESRD存在免疫遗传易感性和相对风险性。大样本多中心临床资料对照分析发现,HLA-B＊75、HLA-DR＊04、HLA-DR＊17可能是与ESRD相关的易感基因[2]。本研究在此基础上分析了含有易感基因的 HLA单倍型与ESRD易感性的关系。现将结果报告如下。

1 资料与方法

收集 2000年 1月 ～2009年 1月来自 40个肾移植中心的等候肾移植的汉族ESRD患者3 911例(ESRD组),男1 795例,女2 152例;年龄(40.69 ±9.76)岁。对照组为随机选择的汉族健康人1 247例,年龄(41.01±8.13)岁。采用最大似然法估计ESRD组和对照组HLA双座位单倍型频率,具体运算采用Arlequin计算机软件。关联程度用优势比(OR)来表示,通过Woolf公式计算。单倍型频率的比较用χ2检验,需计算其校正P值(Pc值),检验为双侧,Pc＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组易感基因HLA-B＊75-A位点单倍型比较

ESRD组和对照组均表达易感基因HLA-B＊75-A位点单倍型5条,分别为A＊02-B＊75、A＊11-B＊75、A＊24-B＊75、A＊26-B＊75、A＊31-B＊75,其频率在ESRD组分别为1.962%、5.556%、1.142%、0.136%、0.115%,对照组分别为1.597%、4.687%、1.107%、0.133%、0.118%,两组相比,Pc均＞0.05。

2.2 两组易感基因HLA-DR＊04-B位点单倍型比较 ESRD组和对照组表达易感基因HLA-DR＊04-B位点单倍型 22条。ESRD组单倍型频率较高的依次为B＊60-DR＊04、B＊46-DR＊04、B＊13-DR＊04、B＊75-DR＊04、B＊58-DR＊04(频率依次为2.241%、1.952%、1.419%、1.354%、0.957%)。对照组单倍型频率较高的依次为 B＊60-DR＊04、B＊62-DR＊04、B＊54-DR＊04、B＊46-DR＊04、B＊51-DR＊04(频率依次为 1.692%、1.523%、1.297%、0.758%、0.568%)。两组相比,ESRD组单倍型频率显著升高(Pc＜0.05)的是B＊13-DR＊04(1.419%vs0.043%)、B＊46-DR＊04(1.952%vs 0.758%)、B＊58-DR＊04(0.957%vs 0.138%)、B＊75-DR＊04(1.354%vs0.450%)。

2.3 两组易感基因HLA-DR＊17-B位点单倍型比较 ESRD组和对照组均表达易感基因HLA-DR＊17-B位点单倍型16条。ESRD组中单倍型频率较高的依次为B＊46-DR＊17、B＊60-DR＊17、B＊75-DR＊17、B＊38-DR＊17、B＊58-DR＊17(频率依次为1.002%、0.776%、0.610%、0.409%、0.289%)。对照组中单倍型频率较高的依次为B＊58-DR＊17、B＊08-DR＊17、B＊51-DR＊17、B＊46-DR＊17、B＊57-DR＊17(频率依次为 5.904%、0.538%、0.263%、0.248%、0.241%)。与对照组相比,ESRD组中无频率显著升高的单倍型。

2.4 ESRD组中频率显著升高的单倍型与疾病易感关联性 与对照组相比,ESRD组频率显著升高(Pc＜0.05)的单倍型为B＊75-DR＊04、B＊13-DR＊04、B＊46-DR＊04、B＊58-DR＊04,其OR为3.101～8.039,其中B＊75-DR＊04(OR=3.101, 95%CI为1.664～5.779)是由之前报道的与ESRD相关易感基因B75、DR04组成。

3 讨论

HLA是最重要的疾病易感基因[3]。HLA单倍型所携带的遗传信息比单个等位基因更丰富、更准确。Doxiadis等[4]认为,HLA-A＊02-B＊05-DR＊05是IgA肾病ESRD患者的易感单倍型,OR值高达2.99,而表达单倍型HLA-A＊01-B＊08-DR＊03、HLA-A＊03-B＊07-DR＊02、HLA-A＊02-B＊07-DR＊02的患者发展为ESRD的过程较慢。Andresdottir等[5]调查了欧洲肾移植中心登记的1 207例IgA肾病移植受者,发现IgA肾病且携带HLA-B＊08-DR＊03的患者移植肾失功的危险性增加66%,提示HLA-B＊08-DR＊03是移植肾失功的危险因素。Dyck等[6]提出,加拿大土著糖尿病患者在出现ESRD的过程中HLA起了重要作用。刘楠等[7]通过对 377例汉族慢性肾功能衰竭患者和 1 212例正常无血缘关系汉族人群的对照发现,DRB1＊11-DQB1＊0301、DRBl＊12-DQB1＊0301、A＊02-B＊15可能是ESRD的易感单倍型。本研究发现,ESRD患者中B＊75-DR＊04单倍型频率显著升高,这条单倍型是由已知的中国ESRD患者中的易感基因HLA-B＊75和HLA-DR＊04组成,可能是与ESRD相关联的易感单倍型。

综上所述,HLA在ESRD的始动和发展过程中起着重要的免疫遗传易感作用,HLA与ESRD相关的易感单倍型的确定对临床肾移植工作具有重要指导意义：对于慢性肾病患者,是否携带易感单倍型可以作为估计预后的一个指标;对于已发生ESRD的等候肾移植患者,避免选择携带易感单倍型(B＊75-DR＊04)的供体,可提高移植肾远期存活率和减少再次移植风险。

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[4]Doxiadis II,De Lange P,De Vries E,et al.Protective and susceptible HLA polymorphisms in IgA nephropathy patients with end-stage renal failure[J].Tissue Antigens,2001,57(4)：344-347.

[5]Andresdottir MB,Haasnoot GW,Persijn GG,et al.HLA-B8, DR 3：a new risk factor for graft failure after renal transplantation in patients with underlying immunoglobulin a nephropathy[J].Clin Transplant,2009,23(5)：660-665.

[6]Dyck R,Bohm C,Klomp H,et al.Increased frequency of HLA A 2/DR 4 and A 2/DR 8 haplotypes in young saskatchewan aboriginal people with diabetic end-stage renal disease[J].Am J Nephrol, 2003,23(3)：178-185.

[7]刘楠,袁方,梁飞.人类白细胞抗原多态性与慢性肾功能衰竭的遗传易感性研究[J].军事医学科学院院刊,2009,2(1)：33-36.