肾性贫血的药物治疗研究进展

黄宇虹，邓 晟，何作瑜

(1南宁市第一人民医院，南宁530022;2中南大学湘雅医院;3遵义医学院第五附属医院)

肾性贫血是慢性肾衰竭的主要并发症之一，贫血程度与肾功能减退程度呈正相关。肾性贫血的主要原因为促红细胞生成素(EPO)绝对和相对缺乏，慢性失血(反复抽血检查、血液滞留于透析器、胃肠道出血等)、红细胞寿命缩短、铁和叶酸不足、急性或慢性感染状态等亦为可能原因。治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗的重要组成部分，目标血红蛋白为110～120 g/L，红细胞压积为33% ～36%［1］。近年来药物治疗该病取得了一定进展，现作一综述。

1 促红细胞生成类药物

1.1 重组人促红细胞生成素(rhu-EPO)EPO由肾脏分泌产生，可与红系祖细胞的表面受体结合，促进红系细胞增殖和分化，促进红母细胞成熟，增加红细胞数和血红蛋白含量，稳定红细胞膜，提高红细胞膜抗氧化酶功能，从而使红细胞产生增加。rhu-EPO静脉注射初始阶段应使用较低剂量(一般50～100 U/kg，每周3次)，若使用1月网状红细胞计数、血细胞比容和血红蛋白水平未见明显增加应加量;若任意2周内血细胞比容增加＞4%则减少用量，同时应测定最佳血细胞比容水平。接受长期血液透析者通常于每次透析过程结束时应用。目前推荐首选皮下注射［2］。EPO长期应用可引起高血压，故治疗期间应监测血压，尤其是初始用药阶段;在抗高血压治疗初始阶段、增加抗高血压药、或因Hb/HCT迅速升高减少EPO剂量时应控制与EPO治疗有关的血压升高［1］。

1.2 持续性EPO受体活化剂(CERA)CERA是将一个30 kD多聚体整合入EPO分子产生的两倍于EPO分子量(60 kD)的复合物，体内半衰期约为130 h。有学者将CERA和EPO-β对人急性髓细胞样白血病细胞系(UT-7)EPO受体表达的影响进行了比较，发现EPO-β比CERA可刺激更多UT-7细胞增殖。而CERA比EPO更能有效的促进小鼠骨髓前体细胞和网织红细胞增生(CERA组网织红细胞为14%，而EPO组仅9%)［3］。有学者进行了皮下或静脉应用CERA的药效学和药代学动物实验，结果显示CERA较EPO清除率低，半衰期长(随后在健康志愿者和CKD患者中得到证实)。CERA对透析和非透析CKD患者贫血治疗作用的Ⅲ期临床结果显示，CERA较EPO给药频率减少(3～4周给药1次)，疗效确切，患者耐受性好，无严重不良反应发生;受试者血中未检出抗 CERA抗体［4］。

1.3 红细胞生成素—受体新激动剂肽(Hematide)10几年前人们发现一组肽类家族成员在体内和体外与EP0有类似的活性，其虽与EPO的结构不相同，但可与EPO受体相结合，并激活细胞内信号系统JAK-2/STAT-5。第一种与EPO作用相似的肽(EMPl)是一种环状低聚肽，其氨基酸序列与天然或重组EPO结构完全不同，但其多种功能及生物学作用与EPO相同，即可与EPO竞争结合受体，在2个不同的体内试验中均可诱导红细胞生成;还能诱导与EPO相似的细胞内酪氨酸磷酸化［5］。另一种新的二聚体肽(Hematide)在大鼠和猴体内半衰期长，促红细胞生成的时间亦延长。体外研究表明Hematide与抗EPO抗体无交叉反应，亦不能降低其生物学活性，可用于有EPO禁忌症的患者［6］。Hematide可在循环中存在EPO抗体的动物体内刺激红细胞生成，因此有可能用于抗EPO抗体导致的纯红细胞再生障碍性贫血的拯救性治疗。目前已在健康志愿者和CKD贫血患者中完成Ⅰ期临床研究，Ⅱ期临床研究正在进行。

1.4 低氧诱导因子(HIF)稳定剂 HIF是一种异二聚体转录因子。HIF-α水平由血氧浓度调控，低氧状态下HIF-α可上调内源性EPO基因表达，促进肾脏合成EPO。HIF稳定剂包括脯氨酸羟化酶抑制剂二甲基乙二酰基甘氨酸(DMOG)等，张晓丽等［7］报道健康人及CKD患者口服DMOG可增加EPO合成，促进红细胞生成，其Ⅱ期临床研究正在进行。需要注意的是，HIF稳定剂还可上调EPO以外的其他HIF靶基因的表达，而这些基因可能参与新生血管形成。有研究证实DMOG预处理可稳定肾小管上皮细胞内HIF-1α表达，对缺氧复氧诱导的肾小管上皮细胞损伤具有一定保护作用。其机制可能与促进EPO、热休克蛋白(HSP70)和人血红素氧合酶(HO-1)表达，抑制Caspase-3活化，上调抑制细胞凋亡的基因Bcl-2表达有关［8］。

2 左卡尼丁

临床发现，部分CKD患者予充足的铁剂和EPO治疗后贫血仍未纠正，而对其进行维持性血液透析治疗均出现不同程度的肉碱缺乏，贫血症状加重。左卡尼丁为一种抗氧化剂，可抑制H2O2对HK-2细胞的损伤，其机制可能与减少氧自由基生成、增强细胞抗氧化损伤能力、阻断氧自由基介导的细胞凋亡有关;此外，左卡尼丁还可调节细胞代谢相关酶的活性，改善缺氧状态下细胞能量的代谢障碍，调节能量的供需平衡，为损伤状态下细胞DNA的修复、蛋白质的合成提供必需的能量，促进白蛋白的合成［9，10］。左卡尼丁主要用于CKD长期血透患者因肉碱缺乏导致的并发症;其不良反应症状涉及多个系统，可表现为胸痛、头痛、注射部位疼痛;心血管系统表现为高血压、心动过速;消化系统表现为恶心、呕吐、腹泻、消化不良，内分泌系统表现为甲状腺异常。

3 还原型谷胱甘肽

近年来发现，尿毒症患者体内抗氧化剂活性降低导致红细胞膜脂质过氧化引起的红细胞寿命缩短和溶血机制异常也是贫血的原因之一。Durak等［11］发现尿毒症患者体内存在低水平GSH、高水平氧化型谷光甘肽(GSSH)和高浓度自由基，提示尿毒症贫血可能与GSH以及相关的酶有关。还原型谷胱甘肽(GSH)及其相关的酶系是红细胞内重要的自由基清除剂之一，可激活多种酶，如巯基(-SH)酶等，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢;还能通过巯基与体内的自由基结合转化为容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄;对贫血、中毒或组织炎症造成的全身或局部低氧血症患者应用，可减轻组织损伤，促进修复。还原型谷胱甘肽应用于肾性贫血可通过静脉注射或肌肉注射给药。对低氧血症者可将GSH溶解于生理盐水中静脉输注，病情好转后改为肌肉注射维持;其主要不良反应为突发性皮疹。

4 铁剂

铁是合成血红蛋白的必需物质。铁缺乏在慢性肾脏病患者中常见，特别是血液透析患者。其原因包括频繁取血化验、存留在透析管路和透析器中的血以及胃肠道失血等造成大量血的丢失，而仅靠胃肠道对铁的吸收则不足以补偿;促红细胞生成素治疗后红细胞生成率增加，对铁的需求亦增加。当上述两种因素合并存在时，血液透析患者要保持充分的铁储备是很困难的［1］。为预防铁缺乏及保持充分的铁储备，应予补充铁剂，达到并维持Hb 110～120 g/L(HCT 33～36%)。

4.1 口服铁剂 常用的包括葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、富马铁、枸橼酸铁胺、多糖铁复合物(PIC)等，常见不良反应为胃肠道反应。口服铁剂在空腹及不与其它其他药物同服时吸收效果最好。血色素沉着症及含铁血黄素沉着症禁用PIC。

4.2 注射用铁剂 常用的包括山梨醇铁、右旋糖酐氢氧化铁、葡萄糖酸铁、蔗糖铁注射液等。右旋糖酐氢氧化铁常见不良反应为急性过敏反应表现，缓慢注射可减轻。蔗糖铁不良反应包括金属味、头痛、恶心、呕吐、腹泻、低血压、肝酶升高、瘙痒等;本品禁用于非缺铁性贫血、铁过量、铁利用障碍和已知对单糖或二糖铁复和物过敏者。贫血工作组推荐静脉用铁剂方案:绝对铁缺乏的成年血液透析患者静脉使用右旋糖苷铁或葡萄糖酸铁治疗方案为每次透析时静脉注射100 mg或125 mg，分别10或8次。对于维持性铁剂治疗及功能性铁缺乏的治疗及预防，推荐方案为每周静脉注射右旋糖苷铁25～100 mg共10周，或每周31.25～125 mg葡萄糖酸铁共8周;并于末次用药2～7天后(依所用剂量)检测转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白。应用100～125 mg的剂量需在7天后检测，以得到准确的数据。维持治疗期间应定期监测转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白［2］;大剂量应用者检测前停用铁剂1～2周［1］。目前欧洲促红细胞生成素研讨会建议血液透析、腹膜透析患者及慢性肾脏病患者首选静脉用铁剂［1］。

5 叶酸

叶酸是由蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸的残基组成的水溶性B族维生素，为机体细胞生长和繁殖的必须物质。叶酸缺乏时，DNA合成减慢，但RNA合成不受影响，骨髓中生成细胞体积较大而细胞核发育较幼稚的血细胞，尤以红细胞最为明显;及时补充有治疗效果。叶酸长期使用不良反应包括畏食、恶心、腹胀等胃肠症状;大量服用可使尿呈黄色。

6 中药

6.1 临床研究 肾性贫血属中医“血虚证”、“血劳”、“肾劳”、等证范畴。滋肾生血冲剂是以具有滋肾填精、解毒降浊、活血化瘀功效的中药组方而成，体现了中医扶正与祛邪同施，标本并治的整体原则。胡金焕等［12］将其用于肾性贫血长期血透者，治疗后Hb、HCT、血清EPO及血清前白蛋白水平明显升高，血BUN、Cr明显降低。证实其可改善贫血及肾功能水平，延缓长期血透患者的残余肾功能的进展;减轻尿毒症毒素对红细胞生成的抑制作用。

6.2 实验研究研究发现，补肾生血颗粒对腺嘌呤大鼠贫血模型可明显改善肾功能，提高血EPO含量还可增强机体抗纤维化能力［13］;行温肾益精降浊治疗4周可提高骨髓有核细胞EPO受体mRNA表达量，增强慢性肾衰竭(CRF)时骨髓对内源性EPO的反应性［14］。

综上所述，药物治疗是肾性贫血的主要治疗方法;临床应针对病因采取个体化治疗方案。

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