重组人血管内皮抑素联合化疗治疗进展期胃癌的初步研究

阮春岚 方亚平 杨勇明▲ 潘 洁

（1.临安市人民医院普外科，浙江临安311300；2.临安市人民医院消化内科，浙江临安311300；3.临安市人民医院肿瘤内科，浙江临安311300）

恩度（endostar，YH-16）是我国自主开发的新型重组人血管内皮抑素（rh-endostatin），具有抗肿瘤血管生成作用[1]。研究表明，恩度治疗多种晚期恶性肿瘤取得较好的效果，但应用于胃癌的临床研究鲜有报道。为此，笔者进行了下述临床随机研究，以阐明OLF方案联合恩度对进展期胃癌的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

全组共68例，均行胃癌根治术，男38例，女30例，年龄30～76岁；随机分为两组，每组34例。化疗组：术后1个月OLF方案化疗；靶向治疗组：术后1个月OLF方案化疗联合恩度靶向治疗。两组临床资料比较见表1。两组患者在年龄、性别、病灶部位、临床分型、淋巴结清扫、临床病理分期、分化程度等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

化疗组术后1个月采用OLF方案：奥沙利铂（L-OHP）130mg/m2d1，甲酰四氢叶酸（CF）200mg/m2d1-5，5-氟脲嘧啶（5-FU）400mg/m2d1-5，3周为1个周期。靶向治疗组化疗方案同化疗组并于第1～14天每日给予恩度7.5mg/m2静脉滴注。所有患者至少完成4个周期后评价其疗效及生活质量。

表1 两组临床资料比较

1.3 随访

全部病例均门诊或电话随访，随访率100%，平均随访时间32个月（3～47个月）。其中随访2年以上者60例。

1.4 生活质量评价

以KPS评分标准为指标，凡治疗结束后较治疗前评分增加10分以上者为改善，减少10以上者为下降，增加或减少不足10分者为稳定。

1.5 统计学处理

采用SPSS10.0统计软件进行分析，两组间率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义；生存率的计算采用Kaplan-Meier法生存曲线。

2 结果

2.1 治疗效果比较

化疗组局部淋巴结复发1例，肝转移1例，死亡11例，无瘤生存21例；靶向治疗组：腹膜种植复发2例，局部淋巴结复发2例，残胃复发1例，肺转移1例，死亡23例，无瘤生存5例。两组1年生存率分别为79.4%、85.3%，差异无统计学意义（χ2＝5.440，P＞0.05）；两组3年生存率分别为32.4%、52.3%，3年生存率差异有统计学意义（χ2＝8.471，P＜0.05）。

2.2 生活质量改善情况

化疗组生活质量改善率为61.8%（21/34），靶向治疗组生活质量改善率为82.4%（28/34），两组比较差异有统计学意义（χ2=5.421，P＜0.05）。见表2。

2.3 两组生存曲线比较

见图1。

3 讨论

对进展期胃癌而言，目前最有效的治疗策略是肿瘤根治的基础上辅助静脉化疗，但其中、远期生存率仍不理想，生活质量不高。术后肿瘤复发是进展期胃癌死亡的主要原因，究其原因主要是微转移的存在，故有学者认为，目前的分期系统不能完全反映肿瘤患者的病期。术后复发的主要类型可分为：（1）残胃或手术野（包括淋巴结）局部性复发；（2）腹膜种植性复发；（3）血源性转移复发。本研究显示相同的结果。临床上往往以一种复发类型为主，常伴有其他类型同时存在[2]。因此，预防和治疗进展期胃癌术后复发是提高进展期胃癌生存率的关键，而目前认为术后辅助化疗是最有效的治疗措施。OLF方案是治疗进展期胃癌的常用方案之一。Louvet C等[3]报道采用OLF方案治疗进展期胃癌的有效率为44.9%，国内报道为45.5%。

表2 两组患者生活质量改善情况

图1 生存曲线 A组：化疗组；D组：靶向治疗组

恩度是一种国产的广谱的血管生成抑制剂，能够阻断多种血管生长因子诱导的血管生成。近来的研究表明[4，5]，恩度通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制其迁移、诱导其凋亡，从而发挥抗血管生成作用；另外，还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子（VEGF）的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。临床试验[4，5]表明，恩度耐受性良好，与细胞毒药物联合应用并不使毒性增加，不会导致骨髓抑制和胃肠道反应，对正常组织副作用极小；而且肿瘤血管内皮细胞的基因型稳定，不易产生耐药性。恩度用于肺癌的治疗取得较好的疗效，但应用于胃癌患者鲜有报道。

本研究对进展期胃癌术后患者采用重组人血管内皮抑素联合OLF方案化疗治疗，取得较好的效果。3年生存率靶向治疗组（52.3%）较化疗组（32.4%）提高了19.9%，有统计学意义（χ2＝8.471，P＜0.05）。从生存曲线比较，靶向治疗组预后明显优于化疗组。化疗组生活质量改善率为61.8%（21/34），靶向治疗组生活质量改善率为82.4%（28/34），两组差异有统计学意义。

结果表明，恩度与化疗联合应用具有协同作用，能明显延长患者生存时间，提高生活质量。其可能机制：（1）重组人血管内皮抑素可使肿瘤区血管生成正常化，组织间高压减轻，利于化疗药向肿瘤区输送。（2）化疗所致局部肿瘤区缺氧可促VEGF表达，帮助肿瘤细胞抵抗放、化疗的凋亡诱导机制；而联用恩度将预防此继发保护效应，使治疗反应增敏[4，5]。

综上所述，重组人血管内皮抑素联合化疗对进展期胃癌根治术后的治疗作用是确切的，在防治胃癌术后的转移、降低术后复发、延长生存率、提高生存质量等方面有极其重要的价值。

[1]Folkman J.Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis[J]. Semin Oncol，2002，29（6 Suppl 16）：15-18.

[2]金懋林，陈强，程凤歧，等.奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究[J].中华肿瘤杂志，2003，25（2）：172-174.

[3]Louvet C，Andre T，Tigaud JM，et al.Phase II study of oxaliplatin，fluorouracil，and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients[J].J Clin Oncol，2002，20（23）：4543-4548.

[4]王金万，孙燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志，2005，8（4）：283-290.

[5]杨林，王金万，孙燕，等.重组人血管内皮抑制素YH-16治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中华肿瘤杂志，2006，28（2）：138-141.