槲皮素的研究进展

于 夏,唐滋贵

(1.周口卫生学校药理教研室,河南周口466000;2.河南职工医学院医学系,河南郑州451191)

槲皮素(又名栎精)槲皮黄素,主要来自于壳斗科植物伊比利亚栎(Quercus iberica)皮和叶,小檗科植物红八角莲(Dysosma veitchii Hemsl.etWils.)Fu,金丝桃科植物红旱莲(湖南连翘,Hypericum ascyron L.)全草,夹竹桃科植物红麻(Apocynum lancifolium Rus.)叶。槲皮素几乎不溶于水,脂溶性差,口服生物利用度较低,大大限制了槲皮素的临床应用。目前通过增加槲皮素水溶性基团,或是制成各种剂型如乳剂,包合物等而用于临床以下槲皮素药理作用、剂型改造等情况作一综述。用于治疗慢性支气管炎。

1 槲皮素的药理作用

1.1 抗肿瘤作用 研究表明槲皮素能在毫摩尔浓度直接抑制皮肤肿瘤、白血病、结肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞的增殖[1]689。其抗肿瘤机制为清除氧自由基,抑制热休克蛋白的表达,抑制基质金属蛋白酶活性,抑制突变型P53基因的表达,化学预防作用等[2]。

1.2 抗氧化作用 研究发现,槲皮素具有抗氧化作用,与分子结构中B环和位点3的酚羟基基团有关[1]。某些金属离子与槲皮素配合物具有比槲皮素更高的清除自由基作用,槲皮素-钼配合物高、低浓度时,对◦OH的清除率均高于槲皮素,而低浓度时对O2-的清除率则高于槲皮素;高浓度时,低于槲皮素[3]。

1.3 抗炎抗病毒作用 Kimata[4]等发现槲皮素可以抑制磷酸激酶C(PKC)的活性及转运,拮抗Na+内流,从而抑制组胺、前列腺素等炎症介质的释放,能够缓解炎症。槲皮素的抗炎机制可能与其抑制由炎症因子LPS所引起的中性粒细胞自发性凋亡,延迟和降低中性粒细胞对炎症因子的敏感性有关[5]。据早期研究报道(Kaul,1985;Vrijsen 1988),槲皮素对包膜病毒如Ι型单纯性疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、伪狂犬病毒、3型副流感病毒以及辛德比斯病毒都有杀病毒作用,对巨噬细胞有依赖的鼠科心脏病毒感染有抵抗作用。其抗病毒机制可能是与病毒蛋白特异性结合,干扰病毒核苷酸的合成有关[1]690。

1.4 抗血栓作用 槲皮素可通过改善红血球的可变性,抑制胶原激活的血小板酪氨酸蛋白磷酸化,进而减少血小板聚集以及胶原激活的血栓形成。槲皮素具有扩张血管、降血压、降血脂、降低毛细血管通透性和脆性、防治冠心病等药理活性[6]。槲皮素作为自由基捕获剂、脂质过氧化抑制剂,通过抑制脂氧合酶、环加氧酶和磷脂酶的活性而保护心血管系统的完整性。

1.5 祛痰止咳作用 槲皮素的祛痰止咳平喘的作用已经得到认可[7]。槲皮素具有较好的祛痰、止咳作用,并有一定的平喘作用。此外槲皮素还具有止泻,减少脑缺血再灌注损伤,抗肥胖,抑制破骨细胞增殖和凋亡作用。

2 改善槲皮素生物利用度

2.1 制成固体脂质纳米粒 为改善槲皮素的口服吸收,以具有良好生物相容性的硬脂酸作为药物载体,以卵磷脂、吐温-80等作为乳化剂,采用高温乳化-低温固化法研制槲皮素固体脂质体[8]。由于槲皮素水溶性与脂溶性较差,根据文献报道,以乙醇与吐温-80增加槲皮素的溶解度,并使槲皮素在形成脂质纳米粒的过程中能够浓集于由乙醇、吐温和卵磷脂组成、包绕硬脂酸的乳化膜中。使之生物相容性好,提高药物的生物利用度,并可控制药物的释放,适合多种途径给药[9]。

2.2 槲皮素固体分散体 槲皮素的水溶性和脂溶性都很小,限制了其通过生物膜的吸收。固体分散制剂的基本原理是利用水溶性载体将难溶性药物制成固体分散体,以增加其在水中的溶解度。此剂型可使难溶性药物具有高度分散性并具有高度润湿性;可加速药物的溶出和吸收速度,提高药物的生物利用度;还可使药物的释放具有缓释性质等[10]。PVP、聚乙二醇等都是常用的分散体载体。熔融法是制备固体分散体方法中最常用的一种。磷脂为两性物质,与中药活性成分作用后,可增加其亲脂性,改善其口服或通过皮肤的吸收[11-13]。为了提高槲皮素的口服吸收,采用溶剂挥发法将槲皮素与磷脂制成固体分散体。

2.3 槲皮素微乳 槲皮素制成O/W型微乳制剂,一方面可以增大槲皮素的水溶性;另一方面,由于纳米制剂的粘附性可使乳滴较长时间地与胃肠道黏膜紧密接触,可促进药物在胃肠道黏膜的跨膜转运,使药物更多地进入血液循环,发挥其有效治疗作用,从而扩大其临床应用和自身的规模化生产,产生更好的经济和社会效益。

2.4 槲皮素包合物 将槲皮素与β-CD,部分甲基化β-CD,羟丙基-β-环糊精,硫代丁基-β-环糊精、HP-β-CD等环糊精及其衍生物制成包合物,不仅能增加药物的溶解度和溶出速度,也可以提高其生物利用度和稳定性[14]。

2.5 槲皮素滴丸 滴丸制剂疗效迅速,能大幅度减小难溶性药物的粒度,同时增大其扩散面积,有利于药物的溶出,生物利用度较高[15]。为提高槲皮素的水溶性和口服吸收,以聚乙二醇(PEG6000)为基质研制了槲皮素的滴丸制剂。

目前肿瘤和心血管疾病均是世界上发病和致死率较高的疾病,槲皮素的抗肿瘤和心血管保护等作用,给这些疾病的治疗提供以新的希望。近年来,由于对槲皮素多种剂型的研究成果,使槲皮素的生物利用度,生物相容性都得到明显的提高,从而促进了槲皮素在临床的应用。

[1] 舒 毅,谭 陶,张思宇,等.槲皮素的药理学研究进展[J].华西药学杂志,2008,23(6):689-691.

[2] 吕 蔡.槲皮素的药理作用[J].国外医药.植物药分册,2005,20(3):108-112.

[3] 贾小燕,闫素清,柴保臣,等.槲皮素-钼配合物对超氧阴离子和羟自由基的清除作用[J].华西药学杂志,2008,23(1):42-44.

[4] Kimata M.Clin Exp Allergy,Surgical closure of an atrial septal defect using cardiopulmonary bypass[J].2000,30(4):501.

[5] 刘佳佳,羊 建,邬于川,等.中性粒细胞自发性凋亡及槲皮素对其影响的研究[J].医学研究杂志,2007,36(1):66.

[6] 陈 辉.槲皮素的心血管保护作用[J].国际心血管病杂志,2007,34(2):57-59.

[7] 常影,茺蔚子化学成分及药理研究[J].中草药,1997,28(2):89.

[8] 李厚丽,翟光喜,马玉坤,等.均匀设计优化制备槲皮素固体脂质纳米粒[J].2000食品与药品,2000,9(2):78-81.

[9] 毕殿洲.药剂学[M].北京:人民卫生出版社,1999:114.

[10] 翟光喜,娄红祥,邹立家,等.药物磷脂复合物的研究进展[J].中国药学杂志,2001,36(12):800.

[11] Gatti G,Peruua E.Plasma concentrations of free and conjugated silybin after oral intake of a silybin-phosphatidylcholine complex in healthy volunteers[J].In J Clin Pharmacol Ther,1994,32(11):614-619.

[12] Bhattachar SN,Howard RJ,Tomoo I.The effects of complexation with hydrogenated phospholipid on the transport of salicylic acid,diclofenac and indomethacin across snake stratum corneum[J].Int JPharm,1992,79:263-267.

[13] Wu JM,Chen DW,Zhang RH.Study on the bioavailability of Baicalin-phospholipid complex[J].Biomed Chromatogr,1999,13(6):493-495.

[14] Vyza EA BucktonG.Michales SG,et al.the formation of an inclusion complexofmethocarbamol with hydroxypropyl-?-cyclodxtrin:the effeet on cham ical stability,solubility and diasolution rate〔J].int JPharm,1997,158:233.

[15] 孙 霞,邱明丰,李绍顺,等.水飞蓟素滴丸的溶出度研究[J].中国中药杂志,2005,30(4):263-265.