多囊卵巢综合症和DNA氧化损伤的联系

周晓梅 周燕妮

深圳市福田区妇幼保健医院，广东 深圳 250021

多囊卵巢综合征( Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS)是一种复杂的，经常发生的，高度异质性的内分泌异常疾病，已经成为了绝经前妇女中不排卵性不孕的主要原因之一[1]。胰岛素抵抗或高胰岛素血症和高雄激素血症是PCOS的两个关键的、互为恶性循环的环节。目前，PCOS的病因学还不明确，多数学者认为除了普遍的遗传因素外，PCOS还与胰岛素抵抗，肥胖，脂肪因子异常分泌，青春期发育亢进等方面有关，虽对PCOS的病因进行了大量研究，但确切发病机制仍不清楚。针对青春期PCOS患者成年后不育问题，持续无排卵导致的不孕症，目前的治疗措施主要是就内分泌代谢紊乱和不排卵等临床特征所采取的对症治疗，排卵率和妊娠率都不是很理想，给患者身体上、心理上、经济上带来了很大的困扰，因此深入探讨PCOS的发病机制是很有必要的。近年来，PCOS病因与基因组不稳定、DNA氧化应激损伤之间的联系逐渐受到人们的关注，累积的实验和临床资料表明PCOS患者氧化应激水平升高，并与胰岛素抵抗存在密切关系，据此推测PCOS的发病机制可能与氧化应激有关，很多疾病包括癌症都与自由基诱导的脂质过氧化和DNA损害有牵连。

1 氧化和抗氧化与PCOS

氧化和抗氧化平衡被认为是一重要因素参与许多疾病的发生、发展，甚至癌症的发生及发展。

1.1 红细胞丙二醛和谷胱甘肽与多囊卵巢Dincer Y等[2]在一项正常人组血清和PCOS组患者血清的研究中发现，PCOS妇女血浆脂质过氧化物比正常血清组要高，但差异没有达到显着水平。而Sabuncu et al.[3]研究显示PCOS妇女血浆脂质过氧化物比正常血清组要显著增高。谷胱甘肽是体内一种重要的抗氧化剂，它能够清除掉人体内的自由基，清洁和净化人体内环境污染。Y.DI.NCER[4]等在一项正常人组全血和PCOS组患者全血的研究中发现：PCOS组的谷胱甘肽（GSH）的表达水平明显比正常血清组要低，PCOS组有核血细胞的DNA链的断裂率比对照组增加，且与雄激素水平呈正相关。细胞外坏境中，通过人工合成雄激素R1881治疗后，GSH水平下降。他们推论：脂质过氧化物、谷胱甘肽都与PCOS的发病有关，在生理调节下，雄激素可能改变氧化剂-抗氧化剂的平衡和导致局部雄激素水平升高。Tevfik Sabuncua等人[5]就PCOS妇女和健康妇女的氧化和抗氧化状态（BMI）进行了研究，氧化剂由测定红细胞丙二醛（MDA）的浓度评估，而抗氧化状态是由红细胞谷胱甘肽（GSH）浓度评价的，PCOS妇女MDA高于对照组妇女，抗氧化物质-谷胱甘肽，PCOS组显著低于对照组。在患者中MDA水平显示出与年龄、体重指数、腰臀比、收缩压、舒张压、甘油三酯和血糖、腰围、胰岛素呈显著正相关，并与ISI呈负相关关系。他们推测：PCOS妇女低谷胱甘肽的水平可能与胰岛素抵抗相关联，通过影响外周组织对胰岛素的敏感性来发挥作用。

1.2 染色体断裂、缺损，微核率和8羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）与多囊卵巢综合症 染色体断裂、缺损是癌变中重要事件。外周血淋巴细胞中微核（MN）实验已被广泛用作染色体损伤或基因组不稳定的生物标志物。另一方面，众所周知，氧化应激可能会导致DNA损伤，包括基本氧化引起的点突变，单、双链断裂，基因组不稳定性。8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG）是DNA氧化损伤的特异产物，是公认的内源性及外源性因素对DNA氧化损伤的生物标志物，8-羟基脱氧鸟苷作为DNA氧化损伤的可靠指标也是最丰富的基础修饰符之一。陈忠伟[6]等人收集健康人群、2型糖尿病无并发症病例、2型糖尿病伴肾病病例各24 例，测定其尿液中8-OHdG含量，发现2型糖尿病无并发症病例和2型糖尿病伴肾病病例尿样中的8-OHdG含量分别为（22.37±5.62）ng/mgCr和（23.80±7.58）ng/mgCr，明显高于健康人的（15. 74±6.10）ng/mgCr(P<0.05)，且2型糖尿病伴肾病病例尿样中的8-OHdG 含量要高于无并发症病例，各组病例干预后的尿样中8-OHdG含量均低于干预前的水平。应用8-OHdG含量水平反映了2型糖尿病人群的DNA氧化损伤程度。8-OHdG 在PCOS血浆中的表达早前还没有相关的文献资料，直到近期才有对应的一篇文献资料。ZUHAL HAMURCU[7]等人调查了36例新诊断为PCOS患者和29例健康对照妇女，通过计算微核率和测定8-OHdG的水平来检测多囊卵巢妇女中染色体损伤和氧化基本损伤：和健康的妇女相比，多囊卵巢妇女淋巴细胞取得的微核率显著高于对照组（4.1+1.0与2. 1+0.6，P=0.001），而8-OHdG浓度水平在多囊卵巢妇女和与对照组（0.5+0.3与0.5+0.2，P=0.858）无差异，两者在年龄、BM I、WHR (腰臀比)、类脂、DHEAS、性激素结合蛋白、空腹胰岛素水平之间差异无统计学意义。他们认为：这些结果可以揭示多囊卵巢综合征妇女淋巴细胞的MN率增加可能表明染色体组织损伤。MN增加是不是疾病过程的结果或者就认为是这种疾病产生的原因仍不确定。多囊卵巢综合征妇女和健康妇女中8-羟基脱氧鸟苷血浆浓度水平作为DNA氧化损害标志没有不同，这可能与多囊卵巢综合征妇女DNA内在修复过程这一活动有关。上述都说明了三个重点问题：氧化和抗氧化平衡可能是PCOS发生发展的一个重要因素，胰岛素抵抗存在相关性。以上均表明氧化应激与PCOS可能有着非常大的关系，至今虽然还是一个探讨性的研究，但给今后的研究提供了一很好的平台。特别是微核率和8-OHdG,可能也参与PCOS发病过程，今后将会有更多更深入的关于这方面研究。

2 其他疾病与PCOS

近来研究发现，多囊卵巢综合征也与几个慢性类型的疾病风险关联，如2型糖尿病、高胆固醇血症、高血压、心血管疾病、动脉粥样硬化和子宫内膜癌。最近有报道，多囊卵巢综合征妇女有卵巢癌和乳腺癌的风险，慢性无排卵，因此长时间接触的雌激素可导致子宫内膜增生，且可以发展为癌。子宫内膜癌的危险因素癌包括肥胖、高血压、2型糖尿病，雌激素等等。多囊卵巢综合征和子宫内膜癌之间有关联，这种联系很多年前就已经为人们所熟知。Iatrakis[8]等进行了历史回顾研究，分析汇总数据表明，PCOS妇女比非PCOS妇女子宫内膜癌的发生率为3倍以上。Wild S等人[9]对年龄38-98岁妇女进行回顾性横断面研究发现PCOS妇女子宫内膜癌发生率比非PCOS妇女高6倍。D’Amelio R等人[10]进行了一项病例对照研究，以评估PCOS与乳腺纤维瘤的关联，研究发现：57%的乳腺纤维瘤患者出现卵巢囊性改变，Dr Bradley Chittenden等[11]认为：慢性排卵障碍，从而导致雌激素刺激子宫内膜持续增长是一个重要因素，肥胖、高胰岛素血症、高雄激素血症是危险因素。肥胖症，高血脂症及高胰岛素血症，雄激素过多症，不育不孕症，持续无排卵，雌激素增多等等是多囊卵巢综合征特征，也是发展成为这类癌症的危险因素。雌性激素水平升高可能引发刺激细胞增殖，增加DNA复制差错的数量和非整倍体产生，多囊卵巢综合征病人染色体研究也显示存在X染色体非整数倍增加，并且正常的X染色体分离比例低，同样持续升高的血清雌激素浓度也可能刺激乳房激素敏感肿瘤的发生。

氧化与抗氧化平衡在PCOS发病过程中的作用是一个新的研究方向，而8-羟基脱氧鸟苷作为一种重要的DNA氧化损伤的生物标志物，其是否参与多囊卵巢综合征的发病，目前尚未见报道。

多囊卵巢综合征患者血浆和尿液中8-羟基脱氧鸟苷的异常表达的报道较少，多囊性卵巢综合症病人染色体研究也显示存在X染色体非整数倍增加。多囊卵巢综合征患者血浆和尿液中8-羟基脱氧鸟苷水平能否作为血浆和尿液检测的有效指标需进一步研究,抗氧化损伤能否作为PCOS治疗的新靶点有待进一步研究。

【参与文献】

1.唐蓉辉,汤惠茹,王丽平,等. 深圳市汉族育龄妇女多囊卵巢综合症患病率及临床特征分析 [J].罕少疾病杂志,2010, 17 (1):1-5.

2.Dincer Y, Ozer E, Kad?oglu P, Hatemi H, Akcay T. Effect of sex hormones on lipid peroxidation in women with polycystic ovary syndrome, healthy women and men. Endoc Res 2001;27:306-9.

3.Sabuncu T, Vural H, Harma M, Harma M. Oxidative stress in polycystic ovary syndrome and its contribution to the risk of cardiovascular disease. Clin Biochem 2001; 34:403–7.

4.DNA damage, DNA susceptibility to oxidation and glutathione level in women with polycystic ovary syndrome, Y. DI˙ NCER1, T. AKCAY1, T. ERDEM2, E. ILKER SAYGI˙LI˙1 & S. GUNDOGDU, Scand J Clin Lab Invest 2005; 65:721–728.

5.Oxidative stress in polycystic ovary syndrome and its contribution to the risk of cardiovascular disease, Tevfik Sabuncua, Hu¨seyin Vuralb, Clinical Biochemistry 34 (2001) 407-413.

6.陈忠伟，赵丹，赵锦，彭绩，2型糖尿病人群DNA氧化损伤的研究，中国热带医学2009年第9卷第7期CHINA TROPICAL MEDICINE Vol.9 No.7 July 2009.

7.ZUHAL HAMURCU1, FAHR_I BAYRAM2, GU¨ VEN KAHR_IMAN3，Micronucleus frequency in lymphocytes and 8-hydroxydeoxyguanosine level in plasma of women with polycystic ovary syndrome，Gynecological Endocrinology, 2010; Early Online, 1–6.

8.Iatrakis G, Zervoudis S, Saviolakis A et al. 2006 Women youngerthan 50 years with endometrial cancer. European Journal of Gynaecological Oncology 27, 399–400.

9.Wild S, Pierpont T, Jacobs H et al. 2000 Long-term consequences of polycystic ovary syndrome: results of a 31 year follow up. Human Fertility 3, 101–105.

10.D’Amelio R, Farris M, Grande S, Feraudo E, Iuliano A, Zichella L.Association between polycystic ovary and fibrocystic breast disease. Gynecol Obstet Invest 2001; 51: 134–7.

11.Dr Bradley Chittenden，BG Chittenden1,4, G Fullerton1, A Maheshwari2, S Bhattacharya3，Polycystic ovary syndrome and the risk of gynaecological cancer: a systematic review，Reproductive BioMedicine Online，2009 398-405.