高强度聚焦超声治疗恶性实体肿瘤

李劲松

高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound,HIFU）是近年来兴起的一种非侵入性治疗恶性实体瘤的新技术，较传统疗法具有创伤小、恢复快的优势。十余年的基础及临床研究表明，对控制局部肿瘤的生长及改善患者生活质量具有积极的意义，并为接受进一步治疗提供时机。徐州市中心医院肿瘤内科自2005年02月～2009年12月用HIFU治疗对放化疗不敏感或暂抗拒传统肿瘤治疗手段的118例中、晚期腹、盆腔恶性实体肿瘤患者，取得明显效果，现将随访结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组标准：①所有病例均经临床、病理、细胞学、肿瘤标志物和(或)影像学等确诊；②无严重心、肺、肝、肾功能及精神等异常，能够配合治疗；③预计生存期1个月以上；④治疗区皮肤完整，肿瘤表层组织无破溃；⑤肿块位于腹腔、盆腔，肿块呈实性，估计重要器官的残留正常组织能够维护生命；⑥超声入射通路上无含气组织和骨骼阻挡，超声显影良好。本组118病例，均为我院2005年02月～2009年12月间收治的腹、盆腔恶性肿瘤患者，男性77例，女性41例，年龄14～86岁，平均64岁。包括实质与空腔脏器肿瘤。实质脏器98例：胰腺癌19例，腹腔恶性肿瘤（胃平滑肌肉瘤、畸胎瘤、神经纤维瘤、肠系膜多发转移肿瘤等）术后复发10例，后腹膜淋巴结转移癌12例，前列腺癌5例，卵巢癌术后盆腔转移2例，直癌术后复发7例，肾上腺肿瘤2例，肾癌1例，肝癌33例，胃癌7例。空腔脏器20例：膀胱癌15例，直肠癌5例。按TNM分期，III期39例，IV期79例。肿瘤直径1.0～20.0cm，皮下深度0.5～15cm，瘤灶个数1～6个/例。KPS最低分为30分6例，40～60分30例，60～80分63例，80分及以上19例。

1.2 应用设备及主要参数

HIFU设备为北京源德医疗设备有限公司生产的FEPBYO1型高能聚焦超声肿瘤治疗机（国药管械（准）字2000第323004号），输入电功率0.5～1.0kw，有效治疗深度2～15cm，治疗介质为脱气自来水，实测焦点3mm×3mm×8mm，效应焦点6mm×6mm×10mm，应用点累积形成治疗阵。治疗主要参数：发射时间（t1）0.1～0.2s；间歇时间（t2）0.2～0.4s，t2/t1=2/1；每点治疗共发射总次数50～80次；步距、行距及层距分别为5mm、5mm及8mm。治疗参数可根据恶性肿瘤的部位、深度、声衰减系数和治疗过程中患者反应适当调整。实际治疗中治疗点的划分和焦点的位移在自控状态下由计算机控制执行。

1.3 治疗方法

腹部恶性肿瘤多采用仰卧位、侧卧位或俯卧，盆腔肿瘤多采用坐位治疗。因HIFU疗效与发射功率、单点发射次数有关，在保证治疗安全的前提下，尽可能提高治疗功率和发射次数。治疗中要求患者配合在发射间歇期呼吸，发射时暂停呼吸，尽量减少呼吸运动对治疗的影响。密切监测治疗部位的变化，随时调整治疗参数，确保治疗的准确性。对于＜3～4cm的病灶尽可能一次性完成治疗，较大病灶需要分次治疗时，衔接面要有重叠，不可遗漏。

HIFU治疗是一种针对实体恶性肿瘤的局部治疗方法，故无法准确地对恶性肿瘤周围游离恶性肿瘤细胞或已转移的亚临床灶进行治疗，因此仍需坚持肿瘤的综合治疗原则，本组部分病例在病情许可及患者愿意配合的情况下，同步或序贯：(1)2000～3000cGy放射治疗。(2)半量静脉化疗。

1.4 疗效评价

以临床受益率为主要观察指标，即疼痛程度减轻≥50%并持续4周以上；止痛药用量减少≥50%持续4周以上；体力状况改善≥20分持续4周以上；体重增加≥7%。有效：至少其中1项超过上述标准，且其他项稳定。无效：4项均小于上述标准。稳定：上述各项无变化。生存期超过3个月以上的患者根据美国癌症研究所(NCI)制定的实体肿瘤客观疗效评定标准(RECIST)，通过影像学检查可测量病灶大小计算完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)率和近期有效率=(CR+PR)%。

2 结果

2.1 临床受益率评价

治疗4周后给予临床评价，疼痛缓解率为85.0%(33/39)，镇痛用药减少例数69.2%(27/39)，体力改善68.6%(81/118)，体重增加52.5%(62/118)，临床受益率为77.1%(91/118)。

2.2 临床近期疗效

治疗后生存期超过3个月以上患者随访107例，临床疗效的评价：CR0例、PR37例、SD47例、PD23例、近期有效率为31.4%(37/107)。不同病种近期有效率有明显差异。

2.3 主要并发症

82例（69.5%）在治疗过程中出现可耐受的腰背部疼痛或上腹不适，调整剂量或停止治疗后消失；10例（8.5%）有局部皮肤损伤，皮肤红、痛7例，冷敷后均很快消失，皮肤出现水泡3例，经治疗后均于1周内消退；发热7例（5.9%），＜38.5℃，对症处理1～3天后恢复正常；1例胰头癌患者，在治疗5次后，出现严重阻塞性黄疸，结合临床和CT所见，推测治疗后坏死的肿瘤组织纤维化压迫胆总管所致；未见肠穿孔、胰腺炎或出血等不良反应。

3 讨论

HIFU消融病灶主要是通过热效应以及空化效应来实现的，机械效应以及声化学效应等非热机制也参与肿瘤的灭活过程。与传统的热疗不同，HIFU能在几秒钟内使靶组织温度迅速升高至65℃以上，导致蛋白变性，使靶组织发生不可逆凝固性坏死。HIFU对病灶内微血管也具有破坏作用，从而阻断肿瘤的营养供应，使肿瘤组织出现缺血性坏死。Liu等[1]发现即使低功率短时间HIFU治疗，也能发挥非热效应抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞凋亡发生的目的，对延缓局部肿瘤组织生长有一定的作用。同时，HIFU可以增强机体对肿瘤的免疫功能并对肿瘤的放化疗具有增强作用[2-3]。靶区温度达到65℃以上是临床疗效的主要判定指标。但深部组织即时无创测温技术尚未在临床开展，如何界定靶区组织的温度，预测治疗效果成为限制HIFU临床应用的瓶颈之一[4]。

HIFU治疗肿瘤，除非患者明确拒绝或已不能耐受其他治疗，应遵循综合治疗的原则，如配合小剂量放疗和化疗。结合小剂量放疗的目的是借助放疗杀灭恶性肿瘤表层富氧细胞和恶性肿瘤周围游离恶性肿瘤细胞。由于热疗增加放疗敏感效应，故放疗量可以大幅度降低，既维护放疗效果又使放疗毒副作用降低。热疗结合小剂量化疗的目的是借助化疗杀灭或抑制已转移的恶性肿瘤细胞或亚临床灶，可选择介入途径发挥局部给药优势或全身静脉给药。

常用的实体瘤治疗评判标准，是以体检及影像学上的肿瘤大小变化为依据。而HIFU是高温组织凝固性治疗，即时引起的多是肿瘤组织密度与代谢活性的变化。目前多数采用的是联合症状体征、肿瘤标记物及MRI的变化，进行综合判断。当然，经济条件允许，PET-CT检查应是较理想的疗效评判依据。这也可能是本研究近期有效率为31.4%(37/107)稍低的原因之一。多位学者曾经报道[5-7]实质脏器肿瘤热疗后，即使癌细胞全部坏死，由于瘤内血管也发生坏死和血栓，坏死组织无法吸收，而且绝大多数瘤体无脱落通道，瘤体不会消失。

本组患者HIFU治疗中、治疗后的安全性研究显示，治疗中、治疗后患者生命体征稳定，主要器官功能基本正常，局部瘤灶无破裂或出血，无黄疸或胆汁漏溢，未发现瘤灶邻近脏器或血管损伤，说明HIFU体外治疗恶性实体肿瘤是安全的。本研究表明，高强度聚焦超声治疗腹、盆腔恶性实体肿瘤可获得较高的临床受益率77.1%(91/118)，部分肿瘤患者的疾病进程明显得到控制，生活质量亦显著提高，并能为联合放疗或化疗创造条件，不良反应小，且绝大多数为轻度，对症治疗后恢复较快，显示出较好的耐受性，其治疗价值日益凸显。需强调，辅助有效的全身性治疗是提高局部性HIFU治疗的重要条件，HIFU作为一种局部治疗手段，如何加入晚期腹盆腔恶性肿瘤的综合治疗模式将是进一步研究的方向。另也诚如Speyer[8-9]所言，尽管体外HIFU在中国得到了广泛的应用和迅速的发展，取得了一定的临床效果，但对于治疗计划、监控及疗效的评估等仍然处于探索阶段，定量分析仍有待深入的研究。

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