肝硬化诊治最新研究

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(南京中医药大学，江苏 南京 210029)

肝硬化是指肝脏在各种致病因子反复或持续作用下，肝细胞呈弥漫性变性、坏死和凋亡，残存的肝细胞再生，形成再生结节，结缔组织弥漫性增生形成纤维隔，最终分割及破坏正常肝小叶结构形成假小叶而发展为肝硬化。由于肝脏组织结构被破坏，重度的血管阻塞，可出现肝功能失代偿，从而出现腹水、胃、食道静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征、电解质紊乱、自发性腹膜炎等严重并发症，甚至因肝细胞的异常再生引起肝细胞癌。在我国，肝硬化的主要病因是病毒性肝炎，占我国肝硬化的40%～65%，主要由乙、丙、丁型肝炎病毒引起，其中最常见的是乙型肝炎。不同地区肝硬化住院死亡率十分接近，约为30%～40%。而肝硬化失代偿期5年生存率不足14%。

1 西医研究

1.1 发病机制 对于慢性病毒性肝炎向肝硬化发展的详细机制，目前尚不清楚。通常认为乙肝后肝硬化的发生多为宿主免疫功能异常，可能是机体的免疫功能不足或病毒的基因突变,不能将HBV完全杀灭和排除，在体内的乙肝病毒不断复制繁殖，并通过免疫机制使肝细胞反复遭受破坏，以及肝细胞结节状再生，纤维组织不断增生,致使正常的肝小叶结构破坏,最终形成肝硬化[1]。对于丙肝和丁肝的慢性化机制，亦尚不完全清楚。不少学者认为HDV很可能既有直接细胞毒副作用，又有宿主免疫反应介导的作用。而由于HCV的研究较晚，发病机制尚需深入，现认为其慢性化的可能原因有：1)与HCV基因变异有关。2)与HCV基因亚型致病性差异有关。3)与感染病毒量有关。4)与机体的免疫功能紊乱有关[1]。

1.2 演变发展[2]概括起来主要包括以下4个方面：1)广泛肝细胞变性坏死、肝小叶纤维支架塌陷。2)残存肝细胞不沿原支架排列增生,形成不规则结节状肝细胞团(再生结节)。3)字汇管区和肝包膜有大量纤维结缔组织增生，形成纤维束,即纤维间隔,将肝小叶改建成为假小叶，这也是肝硬化形成的典型形态改变。4)由于上述变化，造成肝内血液循环的紊乱，表现为血管床缩小、闭塞或扭曲，血管受到再生结节的挤压；肝内门静脉、肝静脉和肝动脉小支三者之间失去正常关系，并相互吻合。

1.3 治疗方法 现代医学认为肝硬化一旦形成便进入一个不可逆转的慢性病理发展状态，难以使其逆转。西医治疗目前尚无根本性突破。根据肝硬化形态学及病理生理学特点近年的研究多从减少肝星状细胞转化为成纤维细胞、抑制胶原纤维增生、减缓肝脏形态学改变的进程；抑制肝窦毛细血管化等方面着手[3]。但是这些措施多停留在实验室阶段,目前仍未用于临床。拉米夫定治疗几乎使肝功能失代偿发生率减少了一半，并且在减少肝细胞癌的发生率方面似乎有类似疗效。但是，长期使用拉米夫定的主要顾虑是出现酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、(YMDD)基因耐药变异，这种变异偶尔与严重的甚至是致死性的肝炎发作相关[4]。姚金锋等[5]用不同浓度的醛固酮作用于培养的HSC,结果发现醛固酮能增加HSC对3H-TdR的掺入,并与剂量呈正比。而螺内酯可抑制Hsc增殖与胶原合成的作用。闻勤生等[6]所做的研究结果表明，应用前列腺素E1后，肝硬化患者血中IL-6和IL-8含量均显著降低，且总胆红素和ALT也有不同程度的下降。现在还有些研究结果指出，马洛替醋通过抑制肝脏的炎性反应，减少炎细胞分泌的激活胶原合成因子，从而达到抑制胶原蛋白的合成，以及秋水仙碱、乙酮可可碱均有不同程度抗纤维化的作用[8]。

2 中医研究

祖国医学对肝硬化早有认识，认为疫毒侵入人体，触之即病，病情迁延日久，缠绵难愈，“恶血必归于肝，不问何经之伤，必留于胁下”形成聚积。湿热疫毒日久不除，影响气血运行，损伤正气，逐渐发展为肝硬化，久病耗气劫阴，邪毒深入脏腑，形成邪气亢盛而正气衰败之势。中医药治疗前景广阔。肝硬化失代偿期根据其临床症状辨证当属中医学“鼓胀”“黄疽”“积聚”“肝积”等范畴。

2.1 病机特点

2.1.1 五行相胜 《素问·五运行大论》曰：“气有余，则制己所胜，而侮所不胜”。《杂病源流犀烛》云：“肝和则生气发育万物，为诸脏之生化，若衰与亢则能为诸脏之残贼”。《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾”。肝为刚脏，藏血而主疏泄，体阴而用阳，一身上下，其气无所不乘。疫毒侵袭，损伤肝气，肝病乘脾，脾失健运，中阳不振，湿浊中阻，或化热而出现湿热蕴结的病证，或从寒化而出现寒湿困脾的病证；子盗母气则肝病及肾，阳虚不能敷布于内外，阴虚津液不能输布，水寒之气不行而停聚，并见肾阳虚或肾阴虚之证。

2.1.2 疫毒侵袭 《素问·六元正纪大论》曰:“溽暑湿热相薄，争于左之上，民病黄瘅而为肿”,最早提出了暑湿热毒之邪发为黄疸的机理。周仲瑛[9]认为乙肝慢性期，症状相对隐伏，病势缠绵，病程较长，药物难以短时奏效，故湿热久酿致毒。“瘀毒”为其病理的主要环节。虽病毒本身并非是肝纤维化的直接原因，但当病毒反复或持续损伤肝组织，转变成较明显的病理学特征时，即当“疫毒”表现湿热内伏血分并产生瘀毒时才作为肝纤维化的始动因素。

2.1.3 瘀血内生 肝为藏血之脏,疫毒留于肝脏，隐伏血分，常表现为一种“瘀毒”之证。瘀毒妨碍气血正常运行，气滞血瘀，留于胁下，如“恶血必归于肝，不问何经之伤，必留于胁下”，形成 积。疫毒侵犯，肝脾失调，疏泄健运失职，气滞湿阻，升降失司，浊气充塞，脾胃运化失职，瘀血停积；或因肝脾损伤，气血生化乏源，气虚则推助无力，血行不利，血虚则脉道枯涩，血行不畅；或因脾气虚弱，不能制约血液，血液溢于脉外，均可形成瘀血。肝脏纤维组织增生、假小叶形成，导致肝内血管分布改变、肝内血管网减少和异常吻合支形成，诱发肝功能不全和门静脉高压发生，与中医肝郁血滞、瘀凝结脉、肝损及脾病机颇为一致。

2.1.4 正虚邪盛 “邪之所凑,其气必虚”，人体正气亏虚，疫毒(肝炎病毒)乘虚侵袭，致正邪交争。李士材曰：“按积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。李中梓亦有积的发生存在着“邪气日昌，正气日削”的论述。肝胆湿热可影响及脾，以至脾失健运，水谷精微不得转输，气血生化不足，由于正气不足，无力驱邪外出，或加持续感受湿热疫毒之邪，损伤正气，可表现为邪实正虚之象。王绵之[10]认为该病的发生发展是由于肝脾受损，正气虚弱，气血瘀滞，肝络瘀阻所致，诚为“正虚之处，便是留邪之地”。

2.2 辨证分型 由于肝硬化的病机复杂，往往多种证候同时存在，故临床辨证分型各异，报道不一。1993年中国中西医结合学会第5届消化系统疾病学术交流会制订的中医辨证标准(试行方案)将其分为:肝郁脾虚型，湿热蕴结型，气滞血瘀型，水湿内停型，脾肾阳虚型，肝肾阴虚型[11]。韩小平[12]把肝硬化分为气滞湿阻型，湿热蕴结型，脾肾阳虚型，肝肾阴虚型。2003年重庆全国中西医结合消化疾病学术交流会上重新修订的肝硬化中医证型标准为: 肝气郁结证、水湿内阻证、湿热蕴结证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、瘀血阻络证。薛博瑜等[13]初步将病毒性肝纤维化分为6个证型:肝郁脾虚、湿热蕴结、气滞血瘀、热毒瘀结、气阴两虚、肝肾阴虚。

2.3 治法 在西医治疗疗效不理想的情况下，中医药治疗显示出一定的优势，具有突出整体调节、疗效稳定、不良反应小、患者易于接受等优点。早期肝硬化从气分论治，慢性肝硬化治在血分，肝硬化腹水则论治有三：一是化瘀消积为本；二是扶阳温运为辅；三是攻逐腹水治标[14]。长期以来，许多单位和个人对肝硬化失代偿期的中医药疗法作了大量的研究工作并取得了不少的成果。故了解肝硬化失代偿期的中医研究进展，寻求规律性，对于指导肝硬化及肝硬化失代偿期的中医药治疗和研究都具有重要意义。

肝硬化失代偿期多为肝脾肾三脏亏损，多以治肝、治脾、治肾为主，抓住气、血、水三者各自偏重，其主要治法有：行气利水法[15]、活血通络利水法[16]、健脾利水法[17]、养阴利水法[18-19]、温阳利水法[20]、攻逐利水法[21]等。

2.4 名家经验 邹良材[22]教授指出在临床上肝硬化失代偿期腹水中，阴虚类型鼓胀并不罕见。认为其病理机制有四：一为阳损及阴，阴阳俱虚而以阴亏尤显，二系素体阴虚，先天不足，或肾阴受戕而暗耗；三乃攻下太过，或逐水过猛而伤及津液；四是慢性失血，阴血受损。邹老将阴虚致鼓分为肝肾阴虚和阴虚温热两型，并以兰豆枫楮汤加减。

尤松鑫[23]教授认为由于肝病患者体内湿热瘀毒之邪留恋，引起肝气郁滞，木盛乘土，湿易困脾，脾运失健，气血生化乏源，导致正气更虚，内湿又盛，故在治疗中强调运用抑肝扶脾之法，使脾运恢复而能扶正抗邪。在慢肝病中，湿热疫毒之邪耗伤人体正气，如脾气耗伤，气血生化乏源，气虚则无力推动血行，气不摄血而易致出血，又如阴精耗损，肝肾阴虚血少，致脉道不充则血行不力而成瘀，阴虚火旺则迫血妄行而致出血。此时若以破血逐瘀治疗不仅不能奏效，而只能徒伤正气，甚而造成血离脉道导致出血。故尤教授寻找瘀血的根源，运用扶正祛瘀，如以归脾汤加减益气化瘀，或兰豆枫褚方加减以养阴化瘀，使肝脾恢复藏血、摄血的功能，从而从根本上化解瘀血，恢复正常的血行。

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